165605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-benzoil-fenil- butánsav és buténsav származékok előállítására
5 165605 6 A vegyületek parenterálisan, orálisan, rektálisan, valamint a bőrön vagy a nyálkahártyán helyi kezeléssel adhatók és kikészíthetők, injekciós oldat, szuszpenzió formájában, ampullában, több dózist tartalmazó üvegedényben, továbbá tabletta, 5 bevont tabletta, kapszula, szirup, kúp és kenőcs formájában a szokásos módon. A hatóanyag hatásos dózisa felnőtteknek napi 100mg és lg között van, függően az alkalmazás módjától és az elérendő hatástól. 10 Az I általános képletű vegyületek között meg kívánjuk említeni az alábbi vegyületeket: 4-[3'-(p-klór-benzoil)-2'-rnetii-fenil]-butánsav 15 4-[3'-(p-klór-benzoü)-2'-metil-fenil]-2-buténsav. Az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás a szubsztituensek természetétől 20 függ. így egy V általános képletű vegyület — ahol Xj, X2, X, R! és Z jelentése a fentielőállítása egy II általános képletű vegyületből - ahol Xj, X2 és Z jelentése a fenti - történhet, 25 oly módon, hogy ezt klórozószerrel kezeljük, amikor a megfelelő III általános képletű savkloridot kapjuk, amit egy X-CHN2 általános képletű adiazoalkán — ahol X jelentése a fenti — hatásának teszünk ki, amikor a megfelelő IV 30 általános képletű diazoketont kapjuk, amit ismert módon egy RiOH általános képletű vegyülettel — ahol Rí jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy egy -CH2 -CH-CH 2 általános II 35 V képletű csoport ahol P és Q jelentése a fenti -reagáltatunk, 40 amikor egy V általános képletű butánsav-származékhoz jutunk, amit adott esetben elszappanosítással szabad savvá, vagy átészterezéssel észterré, vagy abban az esetben ha Rt jelentése egy -CH2 -CH-CH 2 általános képletű csoport 45 savas hidrolízissel a megfelelő 2,3-dihidroxi-propil- 50 észterré alakítunk. Az eljáráshoz klórozószerként célszerűen tionilkloridot, oxalil-kloridot, foszfor-trikloridot, vagy foszfor-pentakloridot alkalmazunk, a diazoketon átalakítását általában fémkatalizátor, mint ezüstsó, 55 így ezüst-oxid vagy ezüst-benzoát jelenlétében végezzük, vagy egyszerű hőkezelést alkalmazunk. A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületeket a 8440 M számú francia szabadalmi leírás szerint 60 állíthatjuk elő. Eszerint egy II általános képletű vegyület — ahol Z jelentése hidrogénatom — előállításához valamely alkilmalonátot a megfelelő m-bróm-metil-benzofenonnal reagáltatunk, majd a keletkező maionsav származékot savas hidrolí- 65 zisnek és dekarboxilezésnek vetjük alá. Az olyan II általános képletű vegyület előállításához, ahol Z jelentése alkil-csoport, a megfelelő m-benzoil-fenilacetonitrilt egy alkilezőszerrel reagáltatjuk, amikor a-alkil-m-benzoil-fenil-acetonitrüt kapunk, amiből savas hidrolízissel m-benzoil-a-alkil-fenil-ecetsavat nyerünk, amit az Aradt-Eistert féle homologizálással a megfelelő propionsav származékká alakítunk. Egy adott esetben a-helyzetben alkilezett m-benzoil-fenil-ecetsav-származék az 1516 775 számú francia szabadalmi leírás és a 718 466 számú belga szabadalmi leírás szerint állítható elő. A m-benzoil-fenil-ecetsav-észterek alkilező szerekkel, így alkil-jodiddal a-helyzetben alkilezhetők. Az így nyert m-benzoil-fenil-ecetsavat ezt követően az Arndt—Eistert féle eljárással homologizálva, nyerjük a megfelelő m-benzoil-fenilpropionsav származékot. A II általános képletű vegyületek előállítására egy másik eljárást ír le a 4. példa, eszerint a benzolgyűrűn alkil-szubsztituenst tartalmazó vegyületeket nyerhetünk. Egy IB általános képletű vegyület — ahol X, X!, X2, Y és Z jelentése a fenti, R 2 = R' a szaggatott vonal jelentése a karboxü-csoporthoz képest aß vagy/3-y helyzetű kettőskötés, abban az esetben ha Y jelentése hidrogénatom —, előállítása történhet oly módon, hogy egy VI általános képletű m-benzoil-fenilecetsavat — ahol Xt, X 2 és Z jelentése a fenti — valamely klórozószer, célszerűen tionilklorid hatásának teszünk ki, amikor a megfelelő VII általános képletű savkloridot kapjuk amit egy X—CHN2 általános képletű diazoalkán vegyülettel — ahol X jelentése a fenti — hozunk reakcióba, amikor egy VIII általános képletű diazoketont nyerünk, amit a vízmentes hidrogénhalogeniddel megbontva egy IX általános képletű halogénmetil-ketonhoz — ahol Hal jelentése halogénatom - jutunk. Ezt a vegyületet redukálószer hatásának kitéve egy X általános képletű dióihoz jutunk, amit egy alkálicianiddal kezelve a megfelelő XI általános képletű nitril vegyületet kapjuk. Ezt valamely, a benzil-hidroxil-csoportot szelektíven oxidálószerrel, célszerűen krómkénsawal oxidálva egy XII általános képletű vegyületet nyerünk. Ezt követően e vegyületet valamely R2OH általános képletű vegyülettel — ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - kezelve egy IB! általános képletű butánsav származékhoz jutunk, amit adott esetben, ha R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, dehidratáló szerrel kezelünk, amikor a megfelelő IB2 általános képletű buténsav származékot nyerjük, —ahol a szaggatott vonal a karboxilcsoporthoz képest aß vagy ßy helyzetű kettőskötést jelent. Kívánt esetben az aß és ßy telítetlen izomereket elválasztjuk és a kapott IBi vagy IB2 általános képletű vegyületeket ha R2 jelentése alkil-csoport elszappanosításnak, vagy átészterezésnek vetjük alá. Továbbá, ha a kapott termék 2,3-(P,Q-metiléndioxi)-propil-észter, adott esetben savas hidrolízist alkalmazunk amikor megkapjuk a megfelelő 2,3-dihidroxi-propil-észtert. 3
