165600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-piperazino-androsztán származékok előállítására - curare hatás

3 165600 4 Vegyület Hatáserősség Pancuróniumbromid 1,0 2/3,16/3-bisz-(4-dimetil-piperazino)-3a,l 7/3-diacetoxi-5a-androsztán-dibromid 2,5 2/3,160-bisz-(4-metil-4-allil-pipe• 10 -razino)-3a,l 7/3-diacetoxi-5a-androsztán-diklorid 3,2 2/3,16/?-bisz-(4-metil-4-propil-piperazino)-3a, 17/3-diacetoxi-5a-androsztán-dibromid 4,5 A találmány szerint az (I) általános képletű új 2/3,16/3-bisz-piperazino-androsztánokat és (II) általános képletű származékaikat — ebben a két képletben R, R,, R2, X, Y és Z a fenti jelentésűek— a következőképpen állítjuk elő: A (III) képletű 2a,3a,16a,17a-diepoxi-17|3-acetoxi-5a-androsztánt egy (IV) általános képletű piperazin-származékkal — ebben a képletben Rí 1—5 szénatomszámú alkilcsoportot vagy allil- vagy g-hidroxietil-csoportot jelent — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű 2ß, 16/3-bisz-piperazino-3a-hidroxi-17-oxo-androsztán- 30 származékot — amikoris R hidrogénatomot, Rí 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot vagy allil- vagy /3-hidroxietil-csoportot és XY együtt oxocsoportot jelent — 35 a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R 1—5 szénatomszámú alkanoilcsoportot, R! 1—5 szénatomszámú alkilcsoportot vagy allil- vagy /3-(l —5 szénatomszámú)-alkanoiloxietilcsoportot és XY együtt oxocsoportot jelent - 40 egy 1-5 szénatomszámú alkánkarbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával acilezünk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R 1—5 szénatomszámú alkanoilcsoportot, Rj 1—5 szénatomszámú alkilcsoportot 45 vagy allil- vagy /3-(l— 5 szénatomszámú)-alkanoiloxi-etilcsoportot, X hidrogénatomot és Y hidroxilcsoportot jelent— egy 1—5 szénatomszámú alkánkarbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával acilezünk, ezt követően egy komplex 50 fémhidriddel redukálunk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R 1—5 szénatomszámú alkanoilcsoportot, R! 1—5 szénatomszámú alkilcsoportot vagy allil- vagy /3-(l—5 szénatomszámú)-alkanoil 55 oxi-etilcsoportot, X hidrogénatomot és Y 1 —5 szénatomszámú alkanoiloxicsoportot jelent - egy 1-5 szénatomszámú alkánkarbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával acilezünk, majd egy komplex fémhidriddel redukálunk, majd az így go kapott (I) általános képletű vegyületet -amikoris R, RÍ , X és Y a b) pontban megadott jelentésűek — egy 1 —5 szénatomos alkánkarbonsavval vagy egy reakcióképes származékával ismét acilezzük, vagy 65 d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R 1-5 szénatomos alkanoilcsoportot, Rj 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy allil- vagy j3-(l-5 szénatomszámú)-alkanoiloxi-etilcsoportot, X hidrogénatomot és Y 1—5 szénatomszámú alkanoiloxicsoportot jelent — egy komplex fémhidriddel redukálunk, majd egy 1—5 szénatomos alkánkarbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával acilezünk, vagy e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R hidrogénatomot, R! 1—5 szénatomszámú alkilcsoportot vagy allil- vagy /3-hidroxietilcsoportot, X hidrogénatomot és Y hidroxilcsoportot jelent - egy komplex fémhidriddel redukálunk, majd kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet egy R2Z általános képletű vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fent megadott — egy megfelelő (II) általános képletű vegyületté alakítunk. A találmány szerinti új vegyületeket, közelebbről a következő módon állítjuk elő: a (III) képletű 2a,3a,16a,17a-diepoxi-17/3-acetoxi-5aT androsztánt — melyet a 17-oxo-5a-androszt-2-enből [J. Org. Chem. 20, 542-545 (1955)] izopropenilacetáttal történő reakció és a kapott 17-acetoxi-5a-androszta-2,16-dién benzoepersavval való epoxidálása útján állítunk elő — vizes közegben valamely (IV) általános képletű piperazinszármazékkal 35 órától 5 napig terjedő reakcióidővel reagáltatunk, általában 70—160C° közötti hőmérsékleten, szükség esetén azonos hőmérsékleten, bombacsőben, nyomása alatt. A reakció befejeződése után a fölöslegben alkalmazott piperazinszármazékot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük és a terméket szűrjük. Magasabb forrpontú piperazinszármazékok alkalmazása esetén célszerűen a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kivált csapadékot szűrjük. Az így kapott, nyers bisz-piperazinoszármazékokat savas-lúgos átcsapással, vagy átkristályosítással, vagy a két módszer együttes alkalmazásával tisztítjuk. A találmány szerint előállított 2/3,16/3-biszpiperazino-3a-hidroxi-17-oxo-5a-androsztán-származékokat kívánt esetben, valamely alkálifémbórhidrid, például nátriumbórhidrid, alkálifémalumíniumhidrid, például lítiumalumíniumhidrid, vagy alkálifémalkoxialumíniumhidrid, például nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-lítiumalumínium-hidrid jelenlétében, a redukció szempontjából iners oldószerben, célszerűen szobahőmérsékleten, redukáljuk. A redukció termékeként kapott 2/3,16/3-biszpiperazino-3a, 17|3-dihidroxi-5a-androsztán-származékokat kívánt esetben a következő módon acilezzük: a fenti dihidroxi-származékokat célszerűen piridinben oldjuk, majd kis feleslegben savanhidridet, vagy savkloridot adunk az oldathoz. A reakcióidő eltelte után —amely néhány perc, vagy néhány óra lehet — az acilezett származékot vízreöntéssel, vagy extrakciós módszerrel izoláljuk. Szükség esetén átkristályosítjuk. 2