165600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-piperazino-androsztán származékok előállítására - curare hatás

5 165600 6 A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint az acetilezést oly módon végezzük, hogy a 2/3,16j3-bisz-piperazino-3a,l 7/3-dihidroxi-5a-androsztán-származékokat jégecet- és ecetsavanhidrid elegyében oldjuk, majd 5 katalitikus mennyiségben valamely Lewis-savat, például vaskloridot, antimonkloridot, ónkloridot, előnyösen cinkloridot adunk hozzá, majd a reakció lejátszódása után a terméket kinyerjük. Acilszármazékokat előállíthatunk úgy is, hogy a 10 17-es oxocsoport redukciója előtt, a 3a-hidroxilcsoportot, az említett módszerek egyikével acilezzük, majd a képződött 3a-aciloxi-17-oxo-2j3,16j3-bisz-piperazino-androsztán-származékot az előbbiekben megadott módon, célszerűen 0 C° alatti 15 hőmérsékleten redukáljuk, majd ismét az előbbivel azonos, vagy különböző savanhidriddel, vagy savkloriddal tovább acilezzük. Az acilszármazékok előállítására előnyösen használhatók az 1-5 szénatomos alifás-savanhidridek, 20 vagy savkloridok, például ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavklorid stb. Találmányunk szerinti eljárásnál a kiindulási vegyület összes hidroxilcsoportja acileződik, amennyiben tehát olyan I általános képletű 25 vegyületet acilezünk, amelyben R^ jelentése 1—5 szénatomos alkil- vagy allilcsoport és XY együtt oxocsoportot jelent, 3-as helyzetben acilezett monoacil-származékhoz jutunk. Abban az esetben, ha Rí jelentése az előbbi, Y viszont hidroxil- 30 csoport, úgy 3,17-diacil-származékot kapunk. Olyan (I) általános képletű vegyület acilezésénél, amelyben Rí 0-hidroxietilcsoportot és Y hidroxilcsoportot jelent, tetraacil-származékot állíthatunk elő. 35 A (II) általános képletű kvaterner vegyületeket, -az (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő oly módon, hogy 1—5 szénatomos alkilhalogenidekkel, például etilbromiddal, propilbromiddal stb. vagy allilbromiddal, vagy benzükloriddal, iners 40 oldószerben, például metilénkloridban acetonitrilben, nitrometánban, acetonban stb. szobahőmérsékleten, vagy emelt hőmérsékleten, esetleg az alkalmazott oldószer forrpontján, atmoszférikus nyomáson, vagy bombacsőben nyomás alatt 45 reagáltatjuk és az alkalmazott oldószer vagy oldószerelegy és a feleslegben használt kvaternerező halogenid-vegyület ledesztilláiása után célszerűen éteres vagy acetonos eldörzsöléssel nyerjük ki a terméket. Eljárhatunk úgy is, hogy a 50 reakcióelegyhez közvetlenül adjuk a fenti oldószereket, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, szükség esetén átkristályosítjuk. A találmány szerinti farmakológiailag hatékony 55 vegyületeket, gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk. Az ilyen gyógyászati készítmények, a találmány szerinti új vegyületek folyékony, gyógyászatilag felhasználható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. E készítmények elsősorban paren- 60 terális adagolásra alkalmasak. Vivőanyagként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek a felhasznált hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba. Ilyen alkalmas hordozóanyag, pl. a víz. A készítményeket sterilizálhatjuk. 65 , A készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat, az ozmotikus nyomás megváltoztatására sókat, vagy puffereket. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon történik. Injekciós készítmény előállítására a fentiek szerint előállított hatóanyagokat, pl. a 2/3,16j3-bisz(4 - me t il - 4 - allil-piperazino)-3a, 17|3-diacetoxi-5a-androsztán-dibromidot pirogénmentes fiziológiás konyhasó-oldatban, vagy kétszer desztillált vízben oldjuk fel, sterilizáljuk, majd steril körülmények között ampullákba töltjük. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 100 g 17-oxo-5a-androszt-2-en-t föloldunk 380 ml frissen desztillált izopropenilacetátban, majd 1 ml cc. kénsav és 50 ml izopropenilacetát elegyét adjuk az oldathoz. A reakcióelegyet 80 cm hosszú, Raschig gyűrűvel töltött tükrös kolonna alkalmazásával óvatosan és egyenletesen, mintegy másfél óra alatt a reakcióelegy forrpontjára melegítjük és folyamatosan kidesztilláljuk a reakció folyamán képződő acetont. Mintegy 6 órás desztilláció után a reakciólegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 4000 ml jegesvízhez adjuk. Néhány órás állás után a kivált csapadékot kiszűrjük, jéghideg vízzel jól kimossuk. A nuccsnedves anyagot éterben oldjuk, az oldatot néhányszor vízzel átmossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után az oldatot 250 g kettes aktivitású neutrális alumíniumoxiddal derítjük. 30 perces kevertetés után az adszorbenst kiszűrjük, az étert ledesztilláljuk, a maradékot 140 ml metanollal eldörzsöljük. Szűrés után a kristályos fehér színű 17/3-acetoxi-5a-androszta-2,16-dién-t súlyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 92,3 g (80%). Olvadáspont: 93-94 C°. 90 g 17/3-acetoxi-5a-androszta-2,16-dién-t 150 ml benzolban oldunk, majd 3000 ml 3,2%-os éteres perbenzoesav-oldatot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 24 órán át, 5—15C° közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 5%-os nátriumbiszulfit-oldattal persavmentesítjük, majd jéghideg 5%-os nátriumhidroxid-oldattal benzoesavmentesítjük. Miután az éteres-benzolos oldatot vízzel semlegesre mostuk, nátriumszulfáton megszárítottuk, az oldószer-elegyet ledesztilláljuk. A maradékot éterben fölszuszpendáljuk, szűrjük, a kapott 2a,3a,16a,17a-diepoxi-17|3-acetoxi-5a-androsztánt vákuumban súlyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 80 g (81%). Olvadáspont: 182-184 C°. 20 g 2a,3a,16a,17a-diepoxi-17j3-acetoxi-5a-androsztánt 100 ml N-metil-piperazin és 30 ml víz elegyében föloldunk. A reakció-elegyet 70 órán keresztül, 120 C° külső hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában melegítjük. A reakcióidő eltelte után az N-metil-piperazin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük, szűrjük, jéghideg acetonnal mossuk. A kapott 3