165599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-dezmetil-vinblasztin és/vagy vinkrisztin és savaddiciós sóik előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1971. VIII. 31. (RI-^443) Közzététel napja: 1974. IV. 27. Megjelent: 1975. XJI. 31. 165599 Nemzetközi osztályozás: C 07 g 5/00, C 07 d 57/00 Feltalálók: Szász Kálmán okleveles gyógyszerész, okleveles fizikokémikus 15%, Jovánovics Karola okleveles növény-fiziológus 27,5%, dr. Fekete György orvos 15%, dr. Bittner Emil okleveles gyógyszerész 14,2%, Dezséri Eszter okleveles vegyész 14,2%, Éles János okleveles vegyész 14,1% Tulajdonos:' Richter Gedeon vegyészeti Gyár RT., Budapest Eljárás N-dezmetil-vinblasztin és/vagy vinkrisztin és savaddíciós sóik előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás N-dezmetilvinblasztin és/vagy vinkrisztin és savaddíciós sóik előállítására. A rózsameiéng (Catharantus roseus G. Don, vagy Vinca rose L.) citosztatikus alkaloidjai, a vinblasztin, illetve a vinkrisztin mintegy tíz éve ismeretesek és klinikai tapasztalatok során a leghatékonyabb rákellenes chemoterapeutikumoknak bizonyultak. Különösen a vinkrisztinnel elért eredmények figyelemre méltóak, mert ez a vegyület például a gyermekkori leukémiánál is életmentő hatású. [Haggard, M. E.: Vincristine therapy for acute leukemie in children, Cancer Chemother. Reports, 52, 477 (1968)]. Az N-dezmetü:vinblasztin értékes intermedier további gyógyászatilag hatásos N-alkil-vinblasztin-származékok előállításához (3 354163 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ismeretes, hogy a rózsameténg igen bonyolult alkaloid-spektrumában a vinkrisztin csak igen csekély mennyiségben van jelen. A mintegy hetven fajta alkaloidot tartalmazó összalkaloidelegyből, alig egy tized százalék vinkrisztin állítható elő, ami a száraz növényi nyersanyagra vonatkoztatva minőségétől függően kilogrammonként 3-5 mg vinkrisztint és 5—150 mg vinblasztint jelent. A vinkrisztin ilyen mennyiségben történő előállítását teszik lehetővé a 3205220 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint a 160967 számú „Eljárás vinblasztin, vinleurozin, vinkrisztin vagy sói szelektív kinyerésére" című magyar szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások. A vinkrisztin felmérhetetlen gyógyászati értékét 5 tekintve érthető, hogy világszerte jelentős kutatás folyik nagyobb mennyiségben történő olcsóbb előállítása érdekében. Ismeretes, hogy a vinblasztin és vinkrisztin közös lebontási terméke, az N-dezmetil-vinblasztin 10 ismert módszerekkel történő formüezése útján vinkrisztinné vagy alkilezésével a vinblasztin valamely homológjává alakítható (3 354 163 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A leírás megemlíti, hogy a vinblasztin ismert módon 15 biológiai oxidációs eljárással, peroxidáz enzimmel hidrogénperoxid jelenlétében N-dezmetilvinblasztinná oxidálható, amely akutén az ismert módon történő formilezési eljárások egyikével vinkrisztinné alakítható. A leírás azonban sem 20 példát nem közöl, sem további kitanítást nem ad a vinblasztin biológiai oxidációjára és kitermelésére vonatkozóan. A vinblasztin oxidációjára irányuló kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy ha a 25 vinblasztint vagy valamely savaddíciós sóját, előnyösen kénsavas sóját alacsony hőmérsékleten krómsawal (Cr03

) vagy annak valamely sójával mint például káliumdikromáttal, nátriumdikromáttal oxidáljuk, a vinblasztin N-metil-30 csoportja közvetlenül formilcsoporttá alakítható. 165599