165590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10' - (omega-N-)1,4-diazabiciklo- (4,3,0) - és -(4,5,0)-alkanil (-acil)-fentiazin-származékok, e vegyületek savaddiciós sóinak és kvaternek sóinak előállítására
5 165590 6 háromszor egy-egy tabletta, egy héten keresztül. A fájdalom megszűnése a készítmény bevételét követő első vagy második napon már tapasztalható. A készítményt anélkül, hogy aktivitását vesz- 5 tené, sötét helyen hosszabb időn át is tárolható. A találmány tárgya továbbá eljárás a 10'-fco-N-/ l,4-diazabiciklo-(4,3,0)- vagy -(4,5,0)-alkanil/acil]fentiazin-származékok, ezek savaddíciós- és kvaterner sóinak előállítása. 10 Ezen vegyületek találmány szerinti előállítása abból áll, hogy az <o-klóracil-2-(helyettesített)fentiazint l,4-diazabiciklo-(4,3,0)- vagy -(4^5,0)alkánokkal inert szerves oldószerben, 15 50-140 C°-on reagáltatjuk és ezt követően a végterméket elkülönítjük. Inert szerves oldószerként célszerű benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazni. A végtermék mennyiségének fokozására az 20 eljárást a keletkezett sósav megkötésére bázikus anyagok, mint nátriumkarbonát vagy trietilamin jelenlétében folytatjuk le. A reakció meggyorsítására az eljárást jodidok, mint katalizátorok jelenlétében folytatjuk le. 25 A ^ 10'-[co-N-/l,4-diazabiciklcK4,3,0)-vagy -(4,5,0)-alkanil-acil]-fentiazinok előállítása az 1. reakcióegyenlet szerint történik, mely képletben m jelentése 3 vagy 5, 30 n jelentése 1, 2 vagy 3, Xjelentése hidrogén-, klór-atom vagy trifiuormetilcsoport. Az l,4-diazabiciklo-(4,3,0)-vagy-(4,5,0)-alkánok 35 és az co-klóracil-fentiazinok kondenzációját szerves oldószerben folytatjuk le, melyek a felhasználásra kerülő reagensekkel szembe, mint amilyenek a benzol, toluol vagy xilol, inertek, és melyeknél a reakció időtartamát a hőmérséklet és az oldó- 40 szerek kiválasztása befolyásolják. A reakció hőmérséklete 50-140 C°, és az időtartama 3-20 óra között változik. A végtermék kitermelésének fokozására a 45 keletkezett sósav megkötésére, a reakciót bázikus anyagok, mint nátriumkarbonát vagy trietilamin jelenlétében folytatjuk le. A reakcióban keletkezett sósav megkötésére a képződő végtermék tercier nitrogénatomjai vagy 50 az l,4-diazabiciklo-(4,3,0> vagy -(4,5,0)-alÍcán feleslege is szolgálhat. A kapott bázis és alkilhalogemd, pl. metiljodid, reakciójával az említett termék bisz-kvaterner sóit 55 állítjuk elő. Az addíciós sók savakkal történő leválasztása önmagában ismert módon történik. A végtermék kitermelése 40—80 súlyszázalék között van. 60 A jelen találmány tárgyát képező 10'-[w-N-/ 1,4-diazabiciklo-(4,3,0)- vagy -(4,5,0>alkanil/-acü]fentiazin, továbbá savaddíciós- valamint kvaternersóik előállításának jobb megértésére a következő példák szolgálnak. 65 1. példa 7,2 g 10-(/3-klórpropinoil)-2-trifluormetil-fentiazrn és 70 ml vízmentes toluol oldatához 5,04 g l,4-diazabiciklo-(4,3,0)-nonánt adunk és a reakcióelegyet 3 óra hosszat melegítjük. A reakció befejezése után a toluolos oldatot vízzel mossuk és híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas, vizes fázist 5 óra hosszat aktív szénnel melegítjük, majd szűrjük, a szűrletet 10%-os nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, az étert részben ledesztilláljuk és a visszamaradt oldatot sósavval telített éteres oldattal kezeljük. Az eljárással 7,25 g (69,7%) 10'-[j3-N-/l,4-diazabiciklo-(4,3,0)-nonanil/-propionil]-2 '-trifluormetil-fen; tiazin-dÜiidrokloridot Wcapunk, op.: 222—223 C° (vízmentes alkoholból). Elemzési eredmény C2 3H26 N 3 F3a 2 SO számított: N= 8,07%, Q' = 13,62%, S = 6,16%, mért: N = 8,12%, Cl' = 13,38%. S = 6,23%, 2. példa Az 1. példában megadott eljárással analóg módon ekvimoláris mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva, trietilamin jelenlétében, benzolban, 16 óra hosszat tartó melegítéssel folytatjuk le a reakciót. Kitermelés: 54% lO'-[0-N-/l,4diazabiciklo(4,3,0)-nonanil/-propionil]-2'-trifiuormetil-fentiazindihidroklorid. 3. példa Az 1. példában leírt eljárással analóg módon 6,48 g 10-(^-klórpropionil)-2-klórfentiazinból és 5,04 g l,4-diazabiciklo-(4,3,0)-nonánból kiindulva 6,82 g (70%) lO'-[0-N-/l,4-diazabiciklo-(4,3,O> nonanil/-propionil]-2, klór-fentiazin-dihidrokloridot kapunk, op.: 215—216 C° (vízmentes alkoholból). Elemzési eredmény C22H26 N 3 Cl 3 SO számított: mért: 4. példa N = 8,63%, Q = 21,85%, Q'= 14,56%, N = 8,75%, a = 21,80%, Cl'= 14,38%. 4,1 g 10'-[j3-N-/l,4-diazabiciklo-(4,3,0)-nonanil/propionil]-2'-klórfentiazin-dihidrokloridhoz a 10 pH érték eléréséig 40%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk, a bázist éterrel extraháljuk és ezután az étert bepároljuk. A maradékot 15 ml vízmentes metanolban oldjuk, 4,3 g metiljodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 12 óra hosszat 3
