165590. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10' - (omega-N-)1,4-diazabiciklo- (4,3,0) - és -(4,5,0)-alkanil (-acil)-fentiazin-származékok, e vegyületek savaddiciós sóinak és kvaternek sóinak előállítására

3 165590 4 Macskákon és patkányokon végzett kísérletek azt bizonyítják, hogy a készítményből intravénás módon beadott. 5—7 mg/kg dózis a szív véráteresztését jelentősen javítja, amennyiben a koronária véráteresztését 30-60 perc alatt 120%-kal 5 növeli, emellett a véredények nyomásrendszere jelentősen nem változik. A gyógyszer hatására a szív oxigénfelhasználása a koronária véráteresztésének emelkedésével egyenes arányban növekszik. További vizsgálatok, 10 melyeknek célja rezisztográfiai módszerrel a koronáriák ellenállásának regisztrálása volt, azt mutatták, hogy a vizsgált készítmény közvetlen hatása miatt a - koronáriák tónusához kötődik, amelyek ellenállása 25—35%-kal csökken. 15 A készítmény az elektrokardiogrammot nem változtatja meg, a vegetatív és a központi idegrendszerre kimutatható befolyással nincs. A készítmény kevéssé toxikus és igen széles gyógyászati hatásspektrumú. A készítmény akut 20 toxicitásának vizsgálatánál megállapítottuk, hogy fehér egereken intravénás alkalmazásnál 23—26 g testsúlynál 55 mg/kg LDS0

értéket mutat. A találmány szerinti készítménynek görcsoldó hatása van, amennyiben a bél simaizomzatában a 25 báriumkloriddal előidézett görcsöt megszüntette. A készítmény koronária-tágító hatásának intenzitása felülmúlja a 2-klór-10-(/3-dietilarninopropionil)-fentiazin-hidroklorid, Persantin, Papaverin, Segoptin, Intensain és a nitroglicerin 30 hatását. A készítményt hat klinikán vizsgáltuk. A készítményt olyan betegeknek adtuk, akiknek fokozódott a szívgörcsük, -csak narkózissal megszüntethető - igen gyakori szívgörcs- 35 rohamokban szenvedtek, újkeletű, gyakori fájdalmi rohamokkal kísért szívinfarktusuk volt, újkeletű szívtrombózisuk volt, súlyosbodott a koronáriás betegségük. A készítményt háromszor naponta, á 30 mg mennyiségű dózisban adagoltuk. 40 A betegek a készítmény jó elviselhetőségét állapították meg. A készítmény alkalmazásánál melléktünetek nem voltak megfigyelhetők. A készítményt a tachikardiás, valamint bradikardiás, daganattal vagy epehólyaggyulladással kezelt be- 45 tegek is jól bírták. Az artériás vérnyomásban semmiféle változás nem volt tapasztalható. A készítmény adagolása idején sem a vér, sem a vizelet összetételében változás nem lépett fel. Emésztési zavarok sem voltak. A készítmény 50 felhasználásával az elektrokardiogram változása sem volt megfigyelhető. A készítmény hatásossága kiértékelésének egyik feltétele az volt, hogy a kúra kezdete előtt 24 órával és annak befejezésekor nitroglicerin-tablettákat adtak be a bete- 55 geknek. A szükséges nitroglicerin-tabletták száma, a készítménnyel kombináltan adagolva, több mint 50%-kal csökkenthető. A készítményt 108, szívgörcsben szenvedő betegnél alkalmaztuk és 104 esetben a készítmény 60 bevétele után a görcs vagy teljesen megszűnt, vagy ritkább és gyengébb lett. Két esetben a görcsös állapot fennmaradt, melyet még nitroglicerinnel sem tudtuk megszüntetni. Tizenhét esetben a készítményt négy napon keresztül, 65 három alkalommal 30 mg mennyiségben felváltva Placebo-val alkalmaztuk, melyet ugyancsak négy napon keresztül naponta háromszor 0,00g mennyiségben alkalmaztuk. A Placebo-t a készítmény alkalmazásával teljesen megszüntetett fájdalmak után alkalmaztuk. A készítmény alkalmazása utáni Placebo-kezelés eredményét a következő táblázat szemlélteti. Rohamok gyakorisága Betegek száma első második harmadik negyedik nap nap nap nap 5-1 2-3 2-3 6-2 3-4 2-3 6 - 3 3-4 4-5 A Placebo alkalmazása után a fájdalmak ismét kiújultak, ami egyrészt utal a készítmény hiányzó utóhatására, másrészt bizonyítja kétségtelen hatásosságát. A találmány szerinti készítmény hatásosságban és a hatás gyors fellépésében messze felülmúlja azokat a szereket, amelyeket a szív ischaemiás megbetegedésénél alkalmaznak, mint amilyenek a Papaverin, Inderal, Intensain, Izoptin, 2-klór-10-(ß-dietÜaminopropionil)-fentiazin, Korantin és mások. Ezen készítmény alkalmazását a gyakori és hosszantartó, koronáriás megbetegedések súlyosbodásánál jelentkező fájdalmak indokolják. A készítmény hatására a |úlyosbodott állapotú betegek kikerültek a betegség veszélyes időszakából. A szívgörcsrohamok megszűnése és ritkábbá vallása után a betegek más gyógyszerkészítményekkel is kezelhetők, melyek az utóhatást, illetve az utóhatás tartósságát kimutatják. A készítménnyel való kezelést 2-klór-10-(J3-dietiÍ-arninopropionil)-fentiazin-hidrokloriddal, nitroglicerinnel, Intensainnel vagy az Inderal-izoptin csoporthoz tartozó készítményekkel felváltva is végezhetjük. A találmány szerinti készítmény megszabadítja a betegeket a gyakran fellépő szívgörcsöktől, melyek nehezen szüntethetők meg és más szerekkel sem előzhetők meg, és lehetővé teszi a betegeknek a betegség súlyosbodásának periódusából való kivezetését anélkül, hogy nekrózis lépne fel. A gyógyszer tiszta, por alakban alkalmazható. A gyógyszer a találmány szerinti hatóanyagot gyógyászati töltőanyaggal is tartalmazhatja. Gyógyászati töltőanyagként célszerű keményítőt vagy porcukrot alkalmazni. Ebben az esetben a gyógyszer a hatóanyagot dózisonként 15—90 mg mennyiségben tartalmazza. A készítményt 0,3 g súlyú tabletta alakjában is alkalmazzuk. A gyógykezelés három héten át tart, naponta háromszor egy-egy tabletta bevételével. Szívgörcsrohamok megszüntetésére a gyógykezelés naponta 2