165563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4,5-tetrahidro- 3,2-benzoxazepin-származékok előállítására
165563 táblázatból nyilvánvaló. A táblázatok az összehasonlító vizsgálatok eredményeit összegzik. Mindkét táblázat tájékoztatást ad a toxicitásról is. I. táblázat Gyulladásgátló hatás Példa LD5 o mg/kg Adag mg/kg Kiváltott szerinti i. p. p. o. carragenin vegyület egereken patkányokon ödéma %-os csökkenése 23 38,5 44,8 37,6 46,1 21,7 42,3 48,3 20 36,2 41,9 29,4 39,3 46,2 22,4 37,3 44,3 21,2 34,3 37,5 Az A jelű vegyület az 1 595 911 sz. NSzK-beli szabadalmi leírás 7. példája szerinti vegyület, nevezetesen 3-(4-izobutil-fenilacetil)-l H-2,3-benzoxazin-4(3H)-on. A gyulladásgátló hatást carragenin ödéma vizsgálat segítségével határoztuk meg, melyet C. A. Winter, E. A. Risley, G. W. Nuss, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. Ill, 544, 1962. irodalmi hely szerinti módon folytattuk le. 7 800 50 100 200 11. 800 100 200 15. 600 50 100 200 16. 1400 50 100 200 23. 800 50 100 200 24. 800 50 100 200 A 1000 50 100 200 10 15 A B jelű vegyület az 1 595 911 sz. NSzK-beli szabadalmi leírás 6. példája szerinti vegyület, nevezetesen 3-propionil-1 H-2,3-benzoxazin-4(3H)on. A központi idegrendszerre .kifejtett aktivitást „pole climbing" vizsgálat segítségével határoztuk meg, oly módon, ahogyan azt G. Maffii a Journ. Phar. Pharmacol., 11, 129, 1959. irodalmi helyen ismerteti. Csak a CR2 paramétert vettük számításba, mert ez fejezi ki a központi idegrendszerre gyakorolt hatást. A találmány szerinti vegyületek előállítási módját a következő példák szemléltetik anélkül, hogy ezek a találmány tárgykörét korlátoznák. 1. példa 20 2-Karbetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3,2-benzoxazepin 800 ml etanolban oldott 19,8 g 85%-os káliumhidroxid (0,3 mól) oldatát szobahőmérsékleten és keverés közben 2800 ml etanol és 90 g (0,3 mól) 0-(o-brómmeiil-fenetil)-N-karbetoxihidroxilamin oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot dietiléterben elkeverjük és a szervetlen sót leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 140-145 C°-on és 0,2 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. Kitermelés: 53,4 g (82%). Elemzési eredmény: C12 Hi S N03 összegképletre II. táblázat Központi idegrendszerre kifejtett hatás Adag CR2 vegyület Példa LDS0 mg/kg mg/kg hatását mutató szerinti i.p. p,o. patkányok/ vegyület egereken patkákezelt nyokon patkányok , 5. 700 30 5/10 60 7/10 6. 800 30 8/10 60 9/10 9. 600 30 7/10 60 8/10 12. >iooo" 30 6/10 60 8/10 16. >1000 30 5/10 60 8/10 B 1000 30 2/10 60 5/10 25 30 35 40 45 50 55 60 65 számított C = 65,14%, H = 6,83%, N = 6,33%, mért C = 64,89%, H = 6,46%, N = 6,50%. 2. példa 1,2,4,5-Tetrahidro-3,2-benzoxazepin 30 ml vízben oldott 22,5 g (0,34 mól) káliumhidroxidot keverés közben 300 ml etanol és 49,4 g (0,22 mól) 2-karbetoxi-l,2,4,5-tetrahidro-3,2-benzoxazepin oldatához adjuk. Az oldatot visszafolyatás közben négy óra hosszat melegítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterben felvesszük, vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldat bepárlása után kapott maradékot diizopropiléterből átkristályosítva 28,8 g (86,8%) 1,2,4,5-tetrahidro-3,2-benzoxazepint kapunk, op.: 87-88 C°. A hidroklorid-sót a dietiléteres oldatban sósav hozzáadásával állítjuk elő, op.: 190-192 C°. Elemzési eredmény: C9 HJINO összegképletre számított C =72,45%, N = 9,36%, H = 7,43%, mért C = 72,36%, N = 9,59%. H = 7,66%, 3
