165563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4,5-tetrahidro- 3,2-benzoxazepin-származékok előállítására

165563 Néhány esetben a fenetil-halogenidek o-(l-hidroxialkil)-csoportjának megvédése acilezéssel nem szükséges. Különösen, ha az R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, ilyenkor a hidroxiuretán fémsóját közvetlenül kondenzálhatjuk va- 5 lamely o-(l-hidroxialkil)-fenetil-halogeniddel a IV általános képletű vegyületté, mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2

jelentése megegyezik az előbbiekkel és 10 R3

jelentése rövidszénlácú alkil- vagy aralkilcsoport. A IV általános képletű vegyület ezután könnyen átalakítható a II általános képletű 15 vegyületté. A III általános képletű 2-karbalkoxi-l,2,4,5-tetráhidro-3,2-benzoxazepin-származékok 2-karbalkoxicsoportja hidrolitikus lehasításával 2-helyzetben 20 szubsztituálatlan 3,2-benzoxazepineket kapunk, melyek egyszerű kémiai reakciókkal átalakíthatók a találmány tárgyköréhez és az I általános képletű vegyületek körébe tartozó más vegyületekké, így például az Rt helyén kis szénatom- 25 számú alkil- vagy alkenil-csoportot tartalmazó vegyületek előállíthatók valamely, az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó l,2,4,5-tetrahidro-3,2-benzoxazepin és egy kis szénatomszámú alkilvagy alkenil-halogenid reakciójával, vagy — abban 30 az esetben, amikor Rj jelentése metil-csoport -hangyasav és formaldehid elegyével melegítve is előállíthatók. Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben Rt jelentése acil-csoport, a 2-helyzetű, helyettesítetlen nitrogénatom acile- 35 zésével, valamely szokásos acilező reagenssel, például egy acil-halogeniddel, tercier nitrogénbázis jelenlétében vagy valamely karbonsavanhidriddel állíthatók elő. A 7-tagú gyűrű helyettesítetlen nitrogénatomja más reagenssel is reagáltatható, 40 melynek során további az I általános képletű vegyületek körébe tartozó végtermékhez juthatunk, így például, ha Rx jelentése karbamoiloxialkil-csoport, az elsé lépésben alkilénoxidot alkalmazunk és ezután a 2-hidroxialkil-csoportot 45 karbamoiloxialkil-csoporttá alakítjuk nátriumcianát és hidrogénklorid egy megfelelő oldószerben végzett reakciójával. Egy 2-helyzetben szubsztituálatlan vegyületből kiindulva nátriumcianát és hidrogénklorid segítségével a 2-karbamoil-l,2,4,5- 50 tetrahidro-3,2-benzoxazepint állíthatjuk elő. A találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületek, melyekben RÍ jelentése diszubsztituált karbamoil-csoport, előnyösen a megfelelő diszubsztituált karbamoil-halogenid és valamely meg- 55 felelően szubsztituált 1,2,4,5-tetrahidro-3,2-benzoxazepin reakciójával állíthatók elő, erős szerves bázis jelenlétében. Az eljárás egy másik kiviteli módja szerint a 60 fenti vegyületek előállíthatók valamely 1,2,4,5-tetrahidro-3,2-benzoxazepin-2-karbonilklorid és egy amin reakciójával. Amennyiben a reakcióban alkalmazott amin nitrogéntartalmú heterociklikusos gyűrűs amin, mint például a morfolin vagy 65 piperidin, akkor olyan a találmány tárgykörében tartozó I általános képletű vegyületet kapunk, melyben Rí jelentése egy megfelelő heterociklikusos acil-csoport. A benzoxazepin-gyűrű 2-helyzetű szubsztituensének bevitelére más ismert reagensek is alkalmasak, mint például az amidino-csoport esetében a cianamid és a hidroximetil-csoport bevitelére a formaldehid. A III általános képletű vegyületek előállítására szolgáló előnyös gyűrűzárási eljárás szerint valamely II általános képletű hidroxilaminszármazék alkoholos oldatához szobahőmérsékleten ekvimoláris mennyiségű alkálifémhidroxid alkoholos oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet előnyösen 2-4 óra hosszat keverjük. A reakció folyamán a képződött hidrogénhaiogenid az alkálifémhidroxiddal sót képez. Keverés után az oldatot néhány óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietilészterrel eldolgozzuk és a szervetlen csapadékot kiszűrjük. A szűrletet ezután bepároljuk és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. A desztillátum első frakcióját elöntjük, ha az R helyettesítő kis szénatomszámú alkil-csoport, mivel ez a frakció ilyenkor néhány szennyezést, mint például (vinil-helyettesitett-fenetil)-hidroxilamin-származékot tartalmaz. A desztilláció maradéka pedig az intermolekuláris gyűrűzárásból származó szennyezéseket tartalmazza. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag értékesek, mint gyulladásgátló-, vagy mint a központi idegrendszerre ható szerek. A központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk lényegében altató-, nyugtató-, izomlazító-hatásban nyilvánul meg. Ezek a vegyületek számos esetben depresszió-csökkentő hatást is mutatnak. A gyulladásgátló aktivitás bizonyítására a 7., 11., 15., 16. és 24. példák vegyületeit carrageninnel előidézett ödémás patkányokon orálisan 100 mg/kg testsúly dózisban teszteltük, mely körülbelül 1/10-1/50 LD50

értéknek felel meg. A carrageninnel előidézett ödéma százalékos csökkenése 25—30% közötti értéknek felel meg. A nyugtató hatás mértékéül a vegyületeknek azt a hatásos mennyiségét vettük, mely intraperitoneális alkalmazás után az egerek spontán aktivitását csökkentette, míg az altató sajátosságokat a motorikus koordinációs és egyensúly-reflex csökkentésével hoztuk kapcsolatba. Az izomlazító sajátosságokat a tónus mérésekből értékeltük ki, míg a depresszió-csökkentő hatást a szekunder kondicionált kikerülési reakció alapján mértük. A vizsgálatok során a 6., 9., 12. és 16. példák vegyületeit intraperitoneálisan, körülbelül 10-100 mg/kg testsúly mennyiségben, a fent említett paramétereknek megfelelően találtuk hatásosnak. A találmány szerinti vegyületek előnyös biológiai jellemzői általában alacsony toxicitással párosulnak, mivel az LD50

értéke egereken intraperitoneálisan magasabb mint 500 mg/kg testsúly. A találmány szerinti vegyületek kiváló hatása az ismert vegyületekkel szemben a következő két 2