165554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benzoil-N'- piperazinoalkil-karbamidok előállítására

165554 5 6 szerint megemelt hőmérsékleten előnyösen 80 és 180 C° közötti hőmérsékleten folytatható le. Az a) reakcióváltozatban kiindulóanyagként alkalmazandó ibenzaiWtarbaiminsav-észterek és benzoil-karbaimidok benzoil-izocianátokból és alkoholokból, illetve aminőkből vagy uretánok és karbamidok acilezésével, pl. a megfelelő savkloriddal történő reakcióval állíthatók elő. A benzoil-karbaminsavészterek, illetve benzoiltiokarbaminsav-észterek alkohol komponenseikben egy alku- vagy aril- vagy akár egy heterociklusos gyököt is tartalmazhatnak. Mivel ezt a gyököt a .reakció során lehasítjuk, így ennek kémiai szerkezete a végtermék jellegére semmiféle befolyással nincs, emiatt tág határok között változtatható. Ugyanez áll a IIIA általános képletű csoporttal helyettesített karbaminsavészterekre, ill. a megfelelő tiokarbaminsavészterekre is. Az a) szerinti reakcióváltozatban kiindulóanyagként alkalmazandó benzoil-kartbamidok a karbamid-molékula ibenzoilcsoport felé eső oldalán ihelyettesítetlenek vagy 1- vagy ;2-szubsztituenst tartalmaznak. Mivel ezek a szubsztituensek az aminokkal történő reakciónál lehasíthatok így ezek tág határok között változtathatók, így alkil-, aril-, acil- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált benzoilkarbamidokon kívül; alkalmazhatók olyan bisz-acil-karbamidok is, amelyek egyik nitrogén atomjukon még egy további szubsztituenst pl. metilcsoportot tartalmaznak. Az ilyen bisz^acil-karbamidokat vagy az Nnbenzoil-N'-benzoil-karbamidokat is pl. valamely II általános képletű aminnal megemelt hőmérsékleten, főként 100 C° felett reagáltathatjuk. A c) reakció változat szerint a megjelölt kiindulóanyagok hidrolízise célszerűen lúgos közegben történik. A d) reakcióváltozat szerint a kénnek oxigén-atómmal történő kicserélése a megjelölt kiindulóanyagokban nehézfémoxidak, mint ólomoxid vagy higanyoxid vagy nehézfémsók, mint ólomnitrát vagy oxidálószerek, mint hidrogénperoxid alkalmazásával érhető el. Az e) reakcióváltozat szerint alkalmazandó benzoil-karbodiimidek közbenső lépésként állíthatók elő a d) rea'kcióváltozat szerinti benzoil-tiokarbamidok kéntelenítésénél. Ezek ia vegyületek előállíthatók 'benzoil-tiokarbamidoknak acilezőszerekkel, 'mint foszgénnel vagy foszforpentakloriddal történő reagáltatásával is. Víz addíciójával ezek a vegyületek aoilkarbamidokká alakíthatók át. Az f) reakcióváltozat lúgos kondenzálószere'k mint tercier szerves bázisok, alkáli- vagy földalkálifém-karbonátok, -hidroxidok, -hidridek, -amidok vagy -férnék jelenlétében vagy távollétében, célszerűen indifferens oldószerekben folytathatók le. A találmány szerinti benzoilkarbamidok mind szabad bázis, mind fiziológiailag elfogadható savakkal képzett sók alakjában is alkalmazhatók. A sóképzésre megfelelő savak közül pl. a következőket soroljuk fel: sósav, hidrogénbromid, ihidragénjodid, foszforsav, kénsav, atmidoszulfonsav, metilkénsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, maionsav, fumársav, citromsav, almasav, nyálkasav, benzoesav, szalicilsav, acetursav, embonsav, naftalin-l,5-diszulfonsav, aszkorbinsav, ihidroxiletánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy savas csoportot tartalmazó műgyanták. A találmány szerinti benzoilkartbamidok értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Így különböző állatfajtáknál olyan hatást idéznék elő, amely a tranquilláns pszichoterápiás szerekre jellemző. Így pl. az N-i(4-metoxibenzoil)-N'-/3-[4-(:m-tolil)-piperazin-l-il]propil/-karbamid-hidroklo:rid vagy a NH(5-klór-2-,metoxibenzoil)-N'-/3-[4-(m-tolil)-piperazin-l-il]propil/-karbamid-dihidrokloiid az ismert Meprobamáthoz képest sokszoros izomlazító hatást mutat, sőt a hatás tartama is az ismert vegyülethez képest figyelemreméltó módon nagyobb, A találmány szerinti benzoilkarbamidok állatkísérletekben halálos nikotindózisokkal szemben védőhatást mutatnak, valamint meghosszabbítják a barbiturátokkal vagy alkohollal bevezetett narkózist. A pentatetrazol-próbában az új benzoilkarbamidok megerősítik a görcsöt, hasonlóképpen az amitriptylin-típusú pszichoterápiás szerek additív hatásához. A találmány szerinti benzoilkanbamidok csoportján belül jelentős különbség áll fenn az egyes anyagok viselkedését illetően somnolentiapróbában. Az N-(5-klór-2-metoxibenzoil)-N'-/3--[4-(m-tolil)-piperazin-l-il]propil/-kairbamid-dihidroklorid más találmány szerinti vegyületekkel ellentétben állatkísérletekben gyakorlatilag nem okoz somnolentiát. Ily módon a nevezett benzoilkarbamid csoportból olyan vegyületek választhatók ki, amelyek a kezelendő esettől függően különböző követelményeket képesek kielégíteni. A találmány szerinti acilkaribamidok toxicitása igen csekély. Így pl. a két fentiekben nevezett hidroklorid LD50 értéke egéren, vagyis az a dózis, amelynél a kísérleti állatok fele elpusztul perorális adagolásnál kb. kétszer nagyobb, imint a Meprobamát LD50 értéke. Az új benzoilkarbamidok pszichés megbetegedések kezelésére par enter álisan, előnyösen azonban inkább orálisan tabletta vagy drazsé .alakjában alkalmazható. A gyógyászati készítmények előállításához a szokásos segédanyagok és vivőanyagokát, mint tejcukrot, keményítőt, tragantot, talkumot, magnéziumsztearátot stb. alkalmazzuk. A találmány szerinti benzoilkarbamidok toxicitása igen alacsony. Az LD50 értéke a két említett hidroklorid esetében egérnél (vagyis a dózisnagyság, amelynél a. kísérleti állatok fele elpusztul), perorális adagolásnál kb. 5000—8000 mg/kg, míg a Meprobamát LD50 értéke azonos kísérleti feltételek mellett kb. 2000 mg/kg. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3