165554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benzoil-N'- piperazinoalkil-karbamidok előállítására

3 165554 4 N-)(i2y5-dimetilbenzoil)-N'-/3-[4-(p-etoxifenil)-piperaziin-Ml]propil/-kar,

bamid, N-(3,4,5-trietoxibenzOil)-N'-/3-[4-(m-toIil)-piperazin-l-il]propil/4s&rbamid, N-(l^naftoil)-N'-/3-[4^(m-toHl)-piperazin-l-il]-propil/Jkarbaimid, N-(5,6,7,8-tetrahjidro-l-naftoil)-N'-/3-[4-(m--tolil)-piperazin-l-il]-propil/-karbamid. A találmány szerinti eljárás az I általános képletű benzoil-Jcarbamidok előállítására azzal jellemezhető, hogy a) egy Rí szubsztituenssel — ahol Rt jelentése a fenti — megfelelően helyettesített benzail-izocianátoit, benzoil-karbaminsav-észtert, benzoükarbaminsav-halogenidet, benzoil-karbamidot, benzoil-szemikarbazidot vagy benzoil-szemikarbazont valamely II általános képletű aminnal — ahol A és R2 jelentése a fenti — vagy ezek sóival reagáltatunk, vagy b) valamely III általános képletű benzamidot — ahol Rt

jelentése ,a fenti — valamely III A általános képletű csoporttal — ahol R9 és A jelentése a fenti — helyettesített izoeianáttai, karbaminsav-észterrel vagy karbaminsav-ihalogeniddel reagáltatunk, vagy c) egy N-t(Ri szubsztituenssel megfelelően helyettesített benzoil)-N'-(IIIA általános képletű csoporttal helyettesített)-paralbánsavat — ahol Rt, R2 és A jelentése a fenti — hidrolizálunk, vagy d) egy N-(Rt szubsztituenssel megfelelően helyettesített benzoil)-N'-i(IIIA általános képletű csoporttal helyettesített)-tiiokarbamidot — ahol Rt, R2 és A jelentése a fenti — valamely kénatomnak oxigénatomra való kicserélésére alkalmas reagenssel — célszerűen lúgos hidrogénperoxiddal, ólomacetáttal vagy higanyoxiddal kezelünk, vagy e) egy N-<(Ri szubsztituenssel megfelelően helyettesített benzoil)-N'-(IIlA általános képletű csoporttal helyettesített) karbodiimidre — ahol Rt, R2 és A jelentése a fenti — vizet addicionáltatunk, vagy f) egy Rj szubsztituenssel megfelelően helyettesített benzoesav-halogenidet — ahol Rt jelentése a fenti — valamely IIIA általános képletű csoporttal — ahol R2 és A jelentése a fenti — helyettesített karbaomdddal vagy ennek sójával reagáltatunk vagy g) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Rt és A jelentése a fenti és Halogén halogénatamot jelent — valamely V általános képletű piperazinnal — ahol R2 jelentése a fenti .— reagáltatunk, vagy h) valamely VI általános képletű vegyület — ahol Halogén halogénatomot és B valamely VIA általános képletű csoportot — ahol Rt és A jelentése a fenti — jelent valamely VII általános képletű aminnal — ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható savakkal reagáltatva a megfelelő sóvá alakítunk. Az Rt szubsztituenssel tetszés szerinti helyzetben helyettesített benzoil-gyök tovább helyettesíthető és a szubsztituensek tág határok között változtathatók anélkül, hogy ez a termékek farmakológiai hatását lényegesen befolyásolná. A leírás további részeiben megadott példák ezt a tényt igazolják. Megjegyezzük azonban azt, hogy a találmány szerinti eljárás nincs a példákban megadott acil-gyökö'kre korlátozva. A megadott és más aoil-gyökökkel képzett vegyületek szintén a találmány szerint állíthatók elő és alkalmazhatók. A VIB általános képletű fenil-gyök szintén sokoldalúan szubsztituálható. Szubsztituált fenilgyökökként a következőket soroljuk fel: orto-, méta- és para-tolil-, orto-, méta- és para-klórfenil-, orto-, méta- és para-metoxifenil-, 2--klór-4Hmetil-fenil és más csoportok. Ezek közül az m-tolil-csoport alkalmazása előnyös. A 2—6 szénatomos A alkilén-igyök főként etilén-, 1,2-propilén-, 1,3-, illetve 2,4-butilén-, tetra- vagy pentametilén-csoportot jelenthet, amelyek közül a trimetilén csoport előnyös. A találmány szerinti vegyületek előállítására irányuló a) szerinti előnyben részesített eljárás benzoil-izocianátból és valamely II általános képletű aminból kiindulva oldószer segítsége nélkül lefolytatható. Célszerűen indifferens oldószert, mint étert, metilén'kloridot, diklóretánt, benzolt, klórbenzolt, nitrofeenzolt, toluolt vagy dimetilformamidot alkalmazunk. A reakcióelegy hőmérséklete alapvetően szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószerek forráspontja között lehet, így pl. kb. 20 'C°-tól kiindulva az amint toluolos oldatát a benzolizocianát toluolos oldatához csepegtethetjük. Rendszerint ilyenkor hőmérsékletemelkedés figyelhető meg. A célszerű reakcióelegy hőmérséklet 30 és 100 C° között van, ennél alacsonyabb és magasabb hőmérsékletek főként a reakciósebességet érintik. A kündulóanyagként alkalmazandó benzoilizocianátok ismert módon pl. a megfelelő benzoilhalogenideknek ciánsavas fómsóival történő reagáltatással vagy a megfelelő savamidokból kiindulva is előállíthatók. Az a) szerinti reakcióváltozatban benzoil-karbaiminsav-halogeniidként a kloridokat tartjuk előnyösnek. Az a) reakcióváltozat szerint továbbá egy benzoiUsarbaminsav-észter, benzoiltiokarbaminsav^észter, benzoilkarbamid, benzoil-szemikaribazid, vagy benzoil-szemikarbazon is reagáltatható valamely II általános képletű aminnal. Másfelől a reakciópartnerekben levő funkciós csoportok is kicserélhetők, így valamely III általános képletű aromás karbonsavamid valamely aril-piperazino-alkilizocianáttal, aril-piperazino-alkilkarbaminsavészterrel, aril-piperazino-alkilüol-karbaminsavészterrel, aril-piperazino-alkilkarbaminsavészterrel, aril-piperazino-alkiltiol-karbaminsavészterrel, arü-piperazino-alkilkarbamin-savhalogeniddel vagy aril-piperazino-alkilkaribamiddal is reagáltathatjuk. A reakció rend-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2