165535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új purin-származékok előállítására

165535 25 26 eiegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot diklórmetánban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot izopropiléterben oldjuk. A reakcióedény belsejének dörzsölése útján a kristályosítást elősegítjük, majd a kiváló kristályokat szűrjük. A kapott termék 640 mg 4-<6-klór-purin-9-il)-4-deoxi-2,3-0-izopropilidén-D-eritronsav, kitermelés: 76%. Op.: 150 C° (bomlás; izopropiléteres átkristályosítás után). [ŰJPD = = +51,6° (c= 0,835 metanol). E) 700 mg 4-(5-am!Íno-6^klór-4-p:irimidinil-amino)-4-deoxi-2,3-0-Ízopropilidén-D-eritron-sav 15 ml 90%-os hangyasavval képezett oldatát 2 órán át 100 C°-on melegítjük. A reakdóelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 3 mi 10%-os nátriumhidroxid-oldat és 5 ml víz elegyében oldjuk. A reakdóelegyet vízfürdőn 15 percen át melegítjük, majd hűtjük és sósavval semlegesítjük. A kapott elegyet erős savas ioncserélő gyantát (H-típusú, Amberlite IR 120B; kereskedelmi név) tartalmazó oszlopon (40 ml) vezetjük át. Az oszlopot vízzel addig mossuk, míg semleges eluátumot kapunk, majd 2%-os vizes ammóniával eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. Gyengén barna lemezek alakjában 280 mg 4-^6-hidroxi^purin-9-:il)-4-deoxi-D-eritronsavat kapunk. A termék 85 C°-on zsugorodik, 100—105 C°-on kiterjed és 185 C° körüli hőmérsékleten olvad. Kitermelés 48%. F) 6,76 g 4^(5-amino-6-klór-4-pirimidiml-amino)-4-deoxi-D-eritronsav 200 ml trietil-ortoformiáttal képezett szuszpenziójához 3 ml tömény sósavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reákdóelegyből az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk és az oldhatatlan kristályokat szűrjük. A kapott termék a 4-(6-klór-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronsav. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékhoz etilacetátot adunk. Az oldhatatlan anyag szűrése után további kívánt vegyületet kapunk. Az összkitermelés 6,71 g. A termék izopropanolos átkristályosítása után izopropanolos adduktat kapunk. Op.: 110 C° (bomlás). [a]25

D = +34° (c==

0,541, dimetilszulfoxid). UVHspektrum: >Cax

HCI

265 m^; (e= 9,000); * X 266/"; (e =

8

>

80

°); ^ax

NaOH

265

nv*;

(* = = 9,200). G) 2,0 g 4-(2-metiltio-5-form,amido-6-amino-4-pirimidinil-amino)-4-deoxi-D-eritronsav ,20 ml n nátriumhidroxid-oldattal képezett oldatát 20 percen át melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegy pH-ját sósavval 2—3 értékre állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük és víz-etanol eleggyel mossuk. 1,08 g 4H(2-metiltio-6-amino-purin^9-il)-4-deoxi-D-eritronsavat kapunk. Op.: 249 C°'(bomlás; dimetilszulfoxidos átkristályosítás után). [ot]25

D

= +49° (c= 0,502, dimetilszulfoxid). UV-spektrum: ^max

HC1

220 -m/t;

<£

=17,900) ; A^axHC1

270

mju; (e = 15,000); W 234 m^ <e = 21,500); A^j£ 276,5 m;M

; '. («= 13,800); 5 5 0,1 nNaOH ,,.,. (. . > <>qinn\. j 0,1 »NaOH, A max 234,5 rn.fi; (£ = 23,100), /.max 277 rn.fi

; (e= 15,000). H) 1,5 g 4^(5-acetamido-6-amino-4-pirimidinil-amino)-4-deoxi-2,3-0-izopropilidén-D-eritronsav 10 15 ml n nátriumhidroxid-oldattal képezett oldatát forrásban levő vízfürdőn 1,5 órán át melegítjük. A reakdóelegyet hűlni hagyjuk, 1 n sósavval semlegesítjük, majd vákuumban térfogatának 1/3 részére bepároljuk. A kiváló kris-15 tályokat szűrjük, vízzel, majd metanollal mossuk. A kapott termék 0,7 g 4-n(6-amino-8-nietil-purin-9-il)-4-deoxi-2,3-0-izopropilidén-D~eritronsav. Op.: 265 C° (bomlás). I) 960 mg 4^(5,6-ólaimno-4-pirimidmil^amino)-20 -4-deoxi-2,3-0-izopropilidén-D-eritronsav 20 ml etanollal képezett oldatához 180 mg fémnátrium és 1 ml széndiszulfid elegyét adjuk. Az elegyet 4 órán át yisszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyből az etanolt 25 vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz kevés vizet adunk. A vizes oldat pH-ját híg sósavval 3-ra állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük és metanollal mossuk. A kapott termék 650 mg 4-(6-amino-8-merkapto-9H-purin-9-il)-4-deöxi-30 -2,3-CMzapropilidén-D-eritronsav. Op.: 203 C° (bomlás). J) 1,1 g 4-(2^klór-5,6-diamino^4-pirimidinil-amino)-4-deoxi-2,3-0-i2apropilidén-D-eritron-33 sav 5 ml hangyasavval képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A hangyasavat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 14 ml n nátriumhidroxidoldatot adunk és 7 órán át visszafolyató hűtő 40 alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után az elegy pH-ját sósavval 2,5^re állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, aktív szénnel színtelenítjük és vízből átkristályosítjuk. A kapott termék 670 rag 4-(2-hidroxi-6^amino-purin-9-il)-45 _4-deoxi-D-eritronsav. Op.: 300 C° felett (bomlás). UV-spektrum: lV 245,5 rn.fi

; (e= 6,200); 289,5 m/t; (« = 10,900); *maxHC1

234,5

m.fi; (s — = 5,500); 283 rrifi; (£

= 13,400); ^a

X

NaOH

284 50 rn.fi

;

(« = 6,200); 286 mfi; (e = 10,600). K) 1,1 g 4-(2nklőr-5,6-diamino-4-pirimidinili-amino)-4-deoxi-2,3-0-izopropilidén-D-eritronsavból és 5 ml hangyasavból előállított 4-(2--hidroxi-5-forrnamid'0-6^amino-4-pirimidinil-55 -amino)-4-deoxi-D-eritroinsavat 14 ml n nátriumhidroxid-oldathoz adunk és az elegyet 7 órán át visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegy pH-ját sósavval 2,5-re állítjuk be. A kiváló kristályokat 60 szűrjük, aktív szénnel színtelenítjük és vízből átkristályosítjuk. A kapott termék 670 mg 4-(2-^hidroxi-6-amino-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronsav. Op.: 300 C° felett {bomlás). L) 0,5 g 4-(5,6-diamino-4-pirimidinil-amino)-4-65 -deoxi-2,3-0-iaopropilidén-D-.eritronsav és 0,41 g 13