165527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa-D- és alfa-1-propoxifén 4-klór-M- toluolszulfonsavas és 3,4-diklórbenzolszulfonsavas sójának előállítására
165527 3 4 melléktermékként keletkezett só oldatban marad, amennyiben vizes oldószert alkalmazunk. Szűrés után a szilárd reakcióterméket vízzel mossuk, hogy az anyagon visszamaradt mellék-5 termék-sót eltávolítsuk, és ezután — .amennyiben szükséges — vizes alkoholból átkristályosítjuk a reakcióterméket. A találmány szerinti új sók előállítására más munkamódszer is alkalmazható, például az I. 10 általános képletű bázist és a kis feleslegben .alkalmazott 4-klór-m-toluolszulfonsavat, vagy a 3,4-diklórbenzolszulfonsavat a reagensekkel szemben inert oldószerben magasabb hőmérsékleten oldjuk, majd a csekély, nem oldódó anya-15 got szűréssel eltávolítjuk, a szürletet lehűtjük, ily módon az I. általános képletű ibázist kívánt sója jó termeléssel kikristályosodik. A fenti sót szűréssel, vagy más módon különítjük el. Egy további eljárásváltozat szerint az I. álta-20 lános képletű bázist valamely erős savval képezett só formájában vizes oldatban reagáltatjuk 4-klór-m-toluolszulfonsavval, vagy 3,4-diklórbenzolszulfonsavval, melyből az I. általános képletű bázis megfelelő sója kicsapódik. 25 A találmány szerinti vegyületek könnyen elkészíthetők gyermekgyógyászati és általános felhasználásra alkalmas vizes szuszpenziók formájában szuszpendálószert, édesítőszert és ízesítő anyagot tartalmazó, szokásos vivőanyaggal és 30 vízzel történő homogenizálással. A jelen találmány előnyös megvalósítása magában foglalja olyan vizes szuszpenziók előállítását is, melyek a 4nklór-m-toluolszulfonsav „P va gy 3,4-diklórbenzolszulfonsav gyógyászatilag elfogadható sóit, például a szulfonsav nátrium-, • vagy más alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóit tartalmazzák abból a célból, hogy a gyógyszer ízét csökkentsék. Az íz javítása már igen kismenynyiségű só hozzáadásával is megfigyelhető és a hatás a telítési szintig egyenletesen növekszik. Általában előnyös a szuszpenzió teljes súlyára számított 1—3% fenti só hozzáadása. Az új vegyületek előállításánál és a szusz-45 penziók készítésénél természetesen igen fontos az alkalmazott 4-kMr-m-toluolszulfonsav és a 3,4-diklórbenzolszulfonsav vagy sóinak tisztasága, melyek lényegében gyógyászatilag kifogásolható és különösen kellemetlen ízű szennyezé-5Q seket nem tartalmazhatnak. A racém propoxifén előállítása és ennek jobbra- és balraf orgató formává történő rezolválása például a 2 728 779 és 3 065 261 számú Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírásokból, 55 valamint a J. Am. Chem. Soc. 77, 3400 i(1955) és a J. Am. Chem. Soc. 75, 4458 i(1953) irodalmakból ismert. A jelen találmányban megadott bázis az I. általános képletű vegyület, mely képletben 60 R jelentése etil-csoport és Am jelentése dimetilamino-csoport. kező d- és 1-propoxifén 2-naftalinszulfonsavas sóival foglalkozik. Ezek a sók lényegében azonos gyógyászati aktivitással rendelkeznek, mint a szabad bázis és mellékhatásokat nem mutatnak. A jelen találmány a d- és 1-propoxifén eddig ismeretlen két új sójával foglalkozik. Ezek a sók kiküszöbölik az eredeti vegyületek ízéből adódó problémákat anélkül, hogy a kívánt gyógyászati aktivitást befolyásolnák. Ezen túlmenően ezek a sók lényegesen kevésbé oldódnák, mint a 3 065 261 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás szerinti 2-naftalinszulfonsavas sók. A találmány szerinti sók csökkent íz-intenzitása folytán igen jól alkalmazhatók gyermekgyógyászati szuszpenziók készítésére. A találmány szerinti készítmények előállítására az I. általános képletű propoxifén-bázist alkalmazzuk. A d- és 1-propoxifén 44dór-m-toluolszulfonsavas és a 3,4-diklórbenzolszulfonsavas sói vízben csekély mértékben oldódnak. Az «c-d- és a-1-4-klór-m-toluolszulfonsavas só oldhatósága 33 C°-on 0,72 mg/ml, és az ia-d- és a-l-3,4-diklórbenzolszulfonsavas só oldhatósága 25 C°-on 0,38 mg/ml. A sók oldódási sebessége igen lassú. A d- és 1-propoxifén 4-klór-m-toluolszulfonsavas sóból egy óra alatt 0,075 mg/ml, míg a 3,4-diklórbenzolszulfonsavas sóból egy óra alatt 0,2 mg/ml oldódik. A vegyületeknek ez az oldhatósága lehetővé teszi a megkívánt hosszantartó fájdalomcsillapító és köhögéselleni hatást. A találmány szerinti sók kellemes ízzel rendelkeznek, és kiválóan alkalmasak orálisan adagolható szuszpenziók készítésére. Ez az íztulajdonság szembetűnően ellentétben áll az a-d- és a-1--propoxifén-bázis és hidrokloridjának keserű ízével. A találmány szerinti sókból tehát olyan készítmények állíthatók elő, melyek orálisan adagolva lehetővé teszik az aszpirinnel való kombinálásukat, kiváló íztulaj donságokkal és magasabb stabilitással rendelkeznek, mint a hidrokloridok vagy a 2-naftalinszulfonsavas sók. A találmány szerint előnyben részesített sók könnyen előállíthatók a propoxifén-bázis halogénhidrogénnel vagy más erős savval képezett sója és valamilyen 4-klór-m-toluolszulforisav.as só, vagy 3,4-diklórbenzolszulfonsavas só magasabb hőmérsékleten, a reagensekkel szemben inert oldószerben végzett reakciójával, majd a reakcióelegy lehűtésével és a kívánt propoxifénsó kikristályosításával. A reakcióhoz a fenti két sav nátrium-, kálium-, kalcium- vagy más oldható alkálifém- vagy alkáliföldfém-sói alkalmazhatók. Oldószerként felhasználható a vizes etanol, metanol vagy más, a reagensekkel szemben inert oldószer. Előnyös oldószer valamely vízzel elegyedő alkohol 25—6i0 térfogat% alkoholt tartalmazó vizes oldata. Tekintettel arra, hogy a reaktáns oldhatósági tulajdonságai ismertek, ezért más oldószerek könnyen kiválaszthatók. A kívánt szilárd reakciótermék a folyékony fázistól elválasztható, míg a reakcióban Ez a képlet magában foglalja a propoxifént és származékait, az a-d- és a-1-izomereket, melyek 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 %
