165509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 3,4-dihidro-6-fenil- 1,4,5 -benzotriazocin-2(1H) -onok előállítására

3 165509 4 A találmány szerinti I általános képletii vegyületek a fent ismertetett vizsgálatok során hatásosnak és kis toxicitásunak bizonyultak. Például azok az I általános képletii vegyületek, amelyek képletében R dialkilamino-alkil-csoportot, elsősorban dietil-aminoetil-csoportot jelent, a központi idegrendszerre való gátló hatással (elnyújtott alvási idő) tűnnek ki, amely a kontrollhoz viszonyítva 1,5-4-szer hosszabb, ha a vegyületeket 5-20 mg/kg testsúly adagban adjuk be. Másrészt azok az I általános képletU vegyületek, amelyek képletében R dialkilaminoalkil-csoport, elsősorban dimetilaminoetil- vagy dietilaminoetil-csoport, az elektromos ingerlési módszer során fájdalomcsillapító, hatásukkal tűnnek ki, amely 100 mg/kg testsúly adag beadása után 45-90 perccel kétszer nagyobb, mint a kontrolié. Ezen felül azok az I általános képletU vegyületek, amelyek képletében R fenil-alkilcsoport és X halogénatom vagy alkilcsoport, az ecetsav vonaglási vizsgálat során 70%-nál nagyobb csillapító hatást mutattak. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása (LD ) 600 és 1500 mg/kg között van. Az I általános képletU vegyületeket vagy szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddiciós sóikat perorálisan, szubkután vagy intravénásán adhatjuk be. Az adag nagysága az egyéni szükségletek és/vagy a kezelendő állapotok súlyossági foka szerint változhat, de az esetek többségében melegvérű állatoknál 1-100 mg /kg testsúly egyszeri adag alkalmazható. A vegyületek beadása izotóniás vizes oldatok, elixirek, szuszpenziók, kapszulák, tabletták, porok és hasonlók alakjában történhet, különböző gyógyszerészeti szilárd vagy folyékony hordozó-, töltő-, higitóanyaggal stb. kombinálva, a mindenkori gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A találmány szerint azokat az I általános képletU benzotriazocin-származékokat, amelyek kép-2 létében R hidrogénatomot képvisel, azaz a II általános képletU vegyületeket — ebben a képletben X hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkilcsoportot és R dialkilaminoalkil- vagy fenilalkilcsoportot jelent — ugy állithatjuk elő, hogy valamely III általános képletU, az 1-helyzetben nem szubsztituált benzotriazocin-származékba- ebben a képletben X a fenti jelentésű- beviszünk egy dialkilaminoalkil -vagy fenilalkilcsoportot. Kitermelés: 30-50%. A találmány szerinti eljárás kivitelezésére bármely, egy amidcsoport hidrogénatomjának alkilcsoporttal vagy fenilalkilcsoporttalvaló kicserélésére alkalmas módszer használható. Például all általánosképletübenzotriazocin-származékot előállíthatjuk a III általános képletU vegyület és egy dialkilaminoalkilalkohol reaktiv észterének vagy egy fenil alkilalkohol reaktiv észterének bázis jelenlétében végzett reakciójával. A fenti reakcióban bázisként például alkálifémhidroxidokat, mint a nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb., alkoholátokat, mint a nátriumetilát, nátriummetilát stb. és alkálifémhidrideket, mint a nátriumhidrid stb. használhatunk. Ezeket a bázisokat 0,01-10 mólegyenérték, előnyösen 1-2 mólegyenérték mennyiségben alkalmazhatjuk a III általános képletU vegyületre számítva. 5 A fenti reakcióban diaikilaminoalkilalkohol reaktív észterként például 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó dialkilaminoalkilhalogenideket, mint a dimetilaminoetilklorid, dimetilaminoetilbromid, dietilaminoetilklorid, dietilaminoetilbro-10 mid stb. használhatunk. Fenilalkilalkoholok reaktiv észtereiként a fenti reakcióban például fenilalkilhalogenideket, mint a benzilklorid, benzilbromid, benziljodid stb. alkalmazhatunk. A reaktiv észtereket 1-100 mólegyenérték, előnyösen 1-2 15 mólegyenérték mennyiségben használhatjuk a III általános képletU vegyületre számitva. A III általános képletü vegyület és a reakcióképes észter reakcióját előnyösen iners oldószerben végezhetjük. Például oldószerként kevés szén-20 atomos alkanolt, mint a metanol, etanol stb. , benzolsorba tartozó oldószereket, mint a benzol és toluol, kevés szénatomos alkilamidokat, mint a dimetilformamid stb. alkalmazhatunk. A reakciót viszonylag alacsony hőmérsékleten végezzük, de elő-25 nyösen szobahőmérséklet és magasabb hőmérséklet között hajtjuk végre, és időtartama néhány perc és néhány óra között lehet. A reakciókeverékből a II általános képletU termék elválasztását könnyen végrehajthatjuk valame-30 lyik ismert módszer segitségével. Például a reakciőkeveréket megfelelő szerves oldószerrel, például kloroformmal extraháljuk, és a kivonatból az oldószer eltávolitása után kapott terméket oszlopkromatografálás, például kovasavgélen való kro-35 matografálás alkalmazásával átkristályositva tisztítjuk. A II általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R* fenilalkilcsoportot jelent, előállíthatjuk az I általános képletU vegyületekből, amelyek 40 1 2 képletében R fenil alkilcsoportot és R halogénacetil-csoportot jelent, azaz a IV általános képletU 4-halogénacetil-benzotriazocin-származékokból — ebben a képletben X a fenti jelentésű, és R fenll-45 alkilcsoportot és Y halogénatomot jelent -. Ezt a reakciót ugy végezzük, hogy a IV általános képletU 4-halogénacetil-triazoc in-származékot valamely dezacilezőszerrel reagáltatjuk. Dezacilezőszerként például szerves és szervetlen bázisos anyagokat, 50 például számos szerves amint, alkoholátokat, ammóniát és az ammónia bázisos sóit, szervetlen hidroxidokat és a szervetlen hidroxidok bázisos sóit stb. használhatjuk. Ezek közül a bázisos anyagok közül előnyösek a szerves aminők és az alkoho-55 látok a különböző oldószerekben való klelégitő oldhatóságuk miatt. Különösen előnyös bázisok az aminopiridinek, tiokarbamidok és nátriumetilalkoholátok. Ezeket a bázisos vegyületeket 0,1-100 mőlegyenérték, előnyösen 1-3 mólegyenérték meny°" nyis égben alkalmazzuk a IV általános képletU vegyületre számitva. A ÍV általános képletU vegyület és a dezacilezőszer reakcióját előnyösen iners oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, mint a kloroform, metilénklorld, benzolsorba tartozó szén-2