165509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 3,4-dihidro-6-fenil- 1,4,5 -benzotriazocin-2(1H) -onok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. II. 16. Japán elsőbbsége: 1972. II. 18.(16382/72) Közzététel napja: 1974. IV. 27. Megjelent: 1976. IX. 30. (CU-135) 165509 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 55/54 r**5

^ Feltalálók: SHINDO Minőm vegyész, Tokió KAKIMOTO Morio vegyész, Yono-shi, NAGANO Hiroyuki vegyész, Ageo-shi, Saitama-ken, FUJIMURA Yasuo vegyész, Tokió, Japán Tulajdonos: Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha, Tokió, Japán Eljárás új szubsztituált 3,4-dihidro-6-feniM,4,5-benzo-triazocin-2(lH)-onok előállítására í A találmány tárgya eljárás az I általános képlett! uj szubsztituált l-alkil-3,4-dihidro-6-fenil-l, 4,5-benzotriazocin-2(lH)-onok előállitására. Ebben a képletben X hidrogén- vagy halogénatomot vagy rövidszénláncu alkilcsoportot, R rövid szénláncu alkilcsoportokat tartalmazó dialkilaminoalkil- vagy fenilalkilcsoportot és 2 R hidrogénatomot vagy halogenacetil - csoportot jelent. Az I általános képletii vegyületek ujak, és az irodalomban eddig még nem ismertetettek. A találmány szerinti vegyületeknek neurotropikus hatásuk van, különösen a központi idegrendszerre hatnak, és ezért nyugtatóként, nappali nyugtatóként, depresszióellenes szerként, görcsoldóként és fájdalomcsillapítóként alkalmazhatók. Ezenkivül a találmány szerinti vegyületeknek kicsi a toxicitása. A Tetrahedron Letters 47. sz. 4039-4042 (1970) szerint 2-hidroxiamino-8-klór-3,4-dihidro-6-fenil-l,4,5-benzotriazocin állithatő elő 6-klór-2-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxidból, és az igy kapott vegyületből előállíthatók 2-amino- és 2-acetoxiamino-4-acetil-származékok. Ezek a termékek azonban nem tartalmaznak oxocsoportot molekulájuk 2-helyzetében, és a .közleményben nincs szó farmakológiai hatásukról. Ezzel szemben a talál-10 15 20 25 30 mány olyan vegyületek előállitására vonatkozik, amelyek a 2-helyzetben oxo-szubsztituenst tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületeknek a központi idegrendszerre való hatását egereken W.L. Kuhn és munkatársai Jorunal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 134, 60 (1961) módszerével mutathatjuk ki, és meghatározása az egereken oldható hexobarbitál (hexobarbitál natriums ója) intraperitonealis beadásával kiváltott alvási idő megnövekedés alapján történhet perorális beadás esetén. A fájdalomcsillapító hatást egereken J. H. Burn és munkatársai [Biological Standardization, Oxford Univ. Press (1950)J elektromos ingerlési módszerévelhatározhatjuk meg. A módszer szerint a vizsgálati anyagot perorálisan adjuk be az egérnek, és megszámoljuk a farkon adott elektrosokkok számát, mialatt az egér vinnyog. A fájdalomcsillapító hatást R. Koster és munkatársai Federation Proceedings 18, 412 (1959) ecetsav vonaglási módszerével is meghatározhatjuk. A módszer szerint a vizsgálati anyagot perorálisan adjuk be az egérnek, és megfigyeljük, hogy ez hogyan csökkenti az egér vonaglását, amelyet ecetsav intraperitonealis beadásával váltottunk ki. A vegyületek toxicitását a vizsgált egerek 50%ának elpusztulásához szükséges perorális adagokból meghatározott LD értékkel jellemezhetjük. 165509 1