165507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-amino-propil)-indol-származékok előállítására

3 165507 4 Úgyszintén ismeretes (3, 501.465 sz. USA-beli szabadalmi leirás), hogy 1-aroil-, 3-helyzetben aminoetil- vagy aminopropil-csoporttal szubsztitu-_ ált indolszármazékok az indolok 3-helyzetben, savanhidriddel végzett karbonilezése, ezt követő, nit- 5 roalkánnal végzett reagáltatása, majd az igy kialakított 3-helyzetli nitroalkenilcsoport redukciója utján is előállithatők. 1. példa a) 5-klőr-3-formilindol 75 ml száraz dimetilformamidhoz 5°C-on hozzáadunk 18, 5 g (0,12 mől) foszforoxikloridot, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 30 ml száraz dimetilformamidban oldott 15,15 g (0,1 mől) 5-klőrindolt. 30 pericg 20°C-on, majd ujabb 30 percig40°C-on keverjük. Ekkor gyorsan hozzáadunk 240 ml vizet, majd 72 ml 40%-os nátriumkarbonátot. A kapott sárga oldatot 1 őráig 40-45°C-on tartjuk. A képződött csapadékot a környezet hőmérsékletén végrehajtott 1,5 órás keverés után elválasztjuk és etilalkoholból átkristályositjuk. Súly = 13,1 g; kitermelés = 74, 5%; op. = 214-216°C. b) 5-klőr-3-(2-nitro-l-propenil)-indol 12,9 g 5-klór-3-formilindolt és 1,3 g ammóniumacetátot 26 ml nítroetánnal elszuszpendálunk és 1 őráig visszafolyatás közben forraljuk. Teljes oldódás után az anyagbői narancssárga kristálytömeg válik ki. Lehűtjük, izopropiléterrel felhigitjuk és a kristályokat elválasztjuk. 96%-os etilalkoholból átkristályositjuk. Súly = 13, 9 g; kitermelés = 92%; op. = 203°C (bomlik). c) 5-klőr-3-(2-oxo-propil)-indol 104 g 5-klőr-3-(2-nitro-l-propenil)-indol, 115 g vaspor, 6 g vas(HI)klorid és 1250 ml aceton keverékét visszafolyatás közben forralni kezdjük. A visszafolyás megindulásakor a melegitést abbahagyjuk és 30 perc alatt hozzáadjuk 265 ml ecetsav 800 ml vizzel készített oldatát. Ezután visszafolyatás közben 4 őrán át forraljuk, hozzáadunk 25, 6 g nátriumbiszulfitot és 20°C-ra lehűtjük, a folyadékot a szilárd részektől elválasztjuk és a maradékot acetonnal átmossuk. A kapott szerves oldatokat szűrés után bepároljuk, majd felvesszük 105 ml sósavval és 520 ml vizzel, etilacetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk. Bepárolva 87, 5 g olajat kapunk. Forráspont.. „ „ ,= 183-198<>C. (0,3 Hgmm) Az olajat izopropiléterből kristályosítjuk. Olvadáspont = 71°C; súly = 63,4 g. d) 5-klőr-3- [-2-(l, 3-dioxalan-2-il)-propil] --indol 320 ml vízmentes benzolban oldott 6, 35 g 5--klór-(2-oxo-propil)-indolhoz hozzáadunk 38 g (0,61 mől) etilénglikolt és 1,4 g p-toluolszulfonsavat. 3 őrán át visszafolyatás közben forraljuk és a képződött vizet elválasztjuk. A reakciő-elegyet vizes nátriumbikarbonát oldattal felvesszük és az oldhatatlan részt elválasztjuk. A szerves fázist dekantáljuk, megszárítjuk és bepároljuk. A terméket etanolből átkristályositjuk. Súly = 56 g; olvadáspont = 110°C (K). A találmány eljárás indolilaminok előállítása- 10 ra, mely szerint redukáló közegben VII általános képletü indolacetont Ib általános képletü aminnal reagáltatunk, melyekben az R -R szubsztituensek a fentiekben megadott jelentésűek. A közeget han- , gyasavval vagy hidrogén-gázzal tesszük redukálővá, szénre lecsapott palládium vagy Raney nikkel katalizátor jelenlétében. Az eljárás egy változata szerint az indolace- . tont oximmá alakítjuk át, pl. hidroxilamin segítségével, az oximot litiumaluminiumhidriddel redukáljuk és adott esetben a kapott primer amint alkilezzük. Ily módon olyan I általános képletü indolaminokat nyerünk, melyeknél R, és R jelentése o 4 AJ hidrogénatom vagy kis szénatomszámu alkilgyök. E termékek általában az alábbi séma szerint állíthatók elő, ahol a szubsztituensek a fentebb megadott jelentésűek. • 30 A VI-VIII általános képletü közti termékek uj vegyületek. A IV általános képletü 3-(2-oxopropil)-indol három lépésben állítható elő. A megfelelően helyettesitett la általános képletü indolt formilezzük 35 (Vilsmeyer-reakció), a képződött II általános képletü 3-formilindolt nítroetánnal reagáltatjuk, majd a kapott III általános képletü közbenső nitroszármazékot vassal és ecetsavval redukáljuk. A karbonil-csoportot klasszikus módszer szerint etiléngli- 40 kollal acetállá alakítva az V általános képletü vegyülethez jutunk. Ha az R. gyök szubsztituenst viselő vagy szubsztituens nélküli fenilgyököt, vagy piridilgyököt jelent, az R gyököt ugy köthetjük a magban levő nitrogén-atomhoz, hogy az indol-vegyületet R,el gyöknek megfelelő halogénszármazékkal rea- 50 gáltatjuk rézpor és nátriumkarbonát jelenlétében, magas forráspontú oldószerrel visszafolyatás közben forralva. Ilyen módon megkapjuk a VI általános képletü vegyületet, melyet azutánhig ásványi savval deace- 55 tálozva eljutunk a VII általános képletü vegyülethez. A kapott aminők szerves és ásványi savakkal sokat képeznek, melyek általában vízben oldhatók. A következő példák, melyek nem jelentik a találmány korlátozását, bemutatják a találmányt: a 60 bázisok vagy a belőlük képezett sók olvadáspontját. Kétféle módszerrel, nevezetesen kapilláris csőben és Koffler blokkal mértük. Az utóbbi módszerrel meghatározott értékeket a továbbiakban (K) jelzéssel különböztetjük meg. 65 2