165507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(2-amino-propil)-indol-származékok előállítására

5 165507 6 e) 5-klór-l-(4-fluorfenil)-3[2-(l,3--dioxal anil)-propilj-indol 15 g (0,067 mől)5-klőr-3j2-(l,3-dioxotanil)- propilj-indol, 225 ml anizol, 30 g (0,135 mól) 4- 5 fluor-jődbenzol, 30 g rézpor és 60 g száraz nátriumkarbonát keverékét 96 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A folyékony fázist elválasztjuk, bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. 10 Forráspont (0,1 Hgmm) = 220-235°C; kitermelés = 18,8 g. Petroléterből átkristáíyositjuk. Olvadáspont = 69°C; kitermelés = 14,5 g. 15 f) 5-klőr-l-(4-fluorfenil)-3-(2-oxo-propil)-indol 14 g 5-klőr-3-[2-(l,3-dioxolanil)-propilj-l-(4-fluorfenil)-indol, 112 ml 96%-os etilalkohol és 20 12 ml 6 n sósav'keverékét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Bepároljuk, vizzel felvesszük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vizzel mossuk, megszárítjuk, töményitjük, majd desztilláljuk. 25 Forráspont (0,1 Hgmm) = 210-220°C; súly = = 12,2g. Izopropiléterből átkristáíyositjuk, Súly = = 8 g:, olvadáspont = 51°C. 55 2. példa l-(4-metoxifenil-3-(2-izopropilamino-propil)-indol (Kódszám 5774) és klór hidrát ja 60 5,6g (0,02 mól) l-(4-metoxifenil)-3-(2-oxopropil)-indolt 500 ml-es autoklávban elvegyítjük 100 ml etanollal és hozzáadunk 12,5 g (0,2 mól) izopropilamint és 3 g frissen elkészített Raney nikkelt. 50bar hidrogénnyomás alá helyezzük és 8 órán 5 át 100°C-on keverjük. A katalizátor eltávolítása céljából leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot híg sósavban feloldjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 n ammóniával semlegesítjük. Az amint éterrel extraháljuk és az oldószer eltávolítása után desztilláljuk. Forráspont (0,5 Hgmm)= 240-250 C. A kapott olajat éterben feloldjuk és sósav-gázzal kezeljük. A viszkózus klórhidrát-csapadékot izopropanolból átkristáíyositjuk. Olvadáspont = 200-202°C (K). 3. példa a) l-(2-klórfenil)-3-(2-hidroxi-iminopropil)-indol 50 ml alkoholban oldott 5, 8 g (0, 02 mól) l-(2--klőrfenll)- 3- (2 - izopropil)- indolhoz hozzáadunk 2,1 g (0, 03 mól) hidroxitamin-hidrokloridot és 10 ml vízben feloldott 2,1 g nátriumacetátot. A környezet hőmérsékletén éjszakán át keverjük, a kivált oximot elválasztjuk, vizzel mossuk és megszárítjuk. 30 ml izopropiléterből átkristáíyositjuk. Súly = 4,3 g; olvadáspont = 127°C (K). b) l-(2-klórfenil)-3-(2-aminopropil)-indol (Kódszám 6100) A fenti a) pontban azonosított oximot litium-aluminiumhidriddel redukálva primer amint állítunk elő, a következők szerint: 0,052 mól l-(2-klórfenll)-3-(2-hidroxi-iminopropii)-indolt 150 ml vízmentes tetrahidrofuránba öntünk. Lassan 6 g iitiumaluminiumhidridet adunk hozzá és 3, 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A reakcióelegyet ezután jég és ammónia keverékére öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist n sósavoldattal kezeljük, azután n nátriumkarbonát oldattal meglugositjuk. A keletkező zavaros oldatot éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, ily módon primer amint kapunk, amely izopropiléterből átkristályositva 79°C-on olvad. Az alábbi, I. táblázatban felsorolt vegyületek előállítása során a fenti 1. kiviteli példa a), b), c) és d) pontjaiban leírtak szerint jártunk el oly módon, hogy mindenkor a célvegyUletnek megfelelő R és R szubsztituensekkél szubsztituált indolszármazékokból indultunk ki. Az V általános képletü dioxolánil-propil-indol vegyületet a célvegyUletnek megfelelő R — halogenil származékkal rézpor és nátriumkarbonát jelenlétében magas forráspontú oldószerben visszafolyatő hUtő alkalmazása mellett reagáltattuk az 1. kiviteli példa e) pontjában leírtak szerint, majd az ily módon N-szubsztituált dioxalanil-propilindolt az 1. kiviteli példa f) pontja szerint alkoholos sósavval deacetáloztuk. Az így előállított, VI általános képletUR -, R - és R - szubsztituált indolilacetont az I. táblázat 6100 (3. sz. példa), 6171 (39. sz. példa) és 15 30 g) 5-klór-1 -(4-fluorfenil)-3-(2-pirrolidinopropil)-indol (kódszám 6112) és fumársavas sója 4,8 ml pirrolidinben oldott 2,4 g 5-klőr-l-(4- 35 -fluorfenil)-3-(2-oxo-propil)-indolhoz hidegen hozzáadunk 4,8 ml hangyasavat. A reakció exoterm. Ezután 6 órán keresztül 130-140°C-on tartjuk és közben kis adagokban hozzáadunk 4,8 ml hangyasavat. A képződő vizet folyamatosan ledesztilláljuk. 40 Ezután a maradékot vizzel felvesszük, éterrel extraháljuk és az extrahált vizes réteget nátriumkarbonáttal meglugositjuk. A vizes réteget újra extraháljuk éterrel, dekantáljuk, szárítjuk és az így kapott szerves fázist 45 vákuumban betöményitjuk. A maradék olajat desztilláljuk. Forráspont = 200-230°C; súly = 2,lg sárga olaj. Ebből az olajbői 1,95 g-ot melegen feloldunk 20 ml izopropanolban. Hozzáadunk 0,64 g fumársa- 50 vat és szűrjük. A fiimarát lehűtve kikristályosodik. Olvadáspontja = 116-118°C. 3