165496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 1,3- dihidro-5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
3 165496 4 tu 1,4-benzodiazepin származékok hatásának tisztán elméleti magyarázatához is hozzájárulnak. A találmány szerinti vegyületek teljesen ujak és korábban nem voltak leirva, a találmány szerinti eljárással először állitunk elő optikailag aktiv l,3-dihidro-5-fenil-l,4-benzodiazepin-2-on származékokat. A találmány szerinti eljárás könnyebb megértéséhez csatoljuk az A reakciósémát. 1. példa 2,32 g (10 mmől) 2-amlno-5-klórbenzofenont és 1,89 g (10 mmől) BOC-L-alanint (terc-butoxikarbonil-L-alanint) 50 ml diklőrmetánban oldunk, és a jéggel hűtött oldathoz keverés közben 2,25 g (11 mmől) dlciklokarbodiimidet (DCCD) adunk. 30 perc elteltével a hűtést megszüntetjük, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Az oldat megőrzi sárga szinét a reagálatlan amin jelenléte miatt. A kiváló diciklohexilkarbamidot leszlvatjuk, és a szűr letet kb. 3-4 ml térfogatra bepároljuk. A koncentrált oldatot oszlopon kromatografáljuk (220 g szllikagél, 95:5 kloroform/etilacetáttal), és a 16-28. frakciókban (50-50 ml-es frakciók) az (+)-5-klőr-2-(BOC-L-alanil-amino-benzofenon(S) 69%-át kapjuk, op. 148-153 °C. Ciklohexánból történő többszöri átkristályositás után az olvadáspont 153-155°C. Infravörös spektrum sávjai 3310, 1710 (váll), 1678, 1648, 1575, 1520, 1490, 1285, 1250, 1160, 955 cm_1 -nél. Elemanilizis: C„.H„,N„0 Cl-összegképletre: számitott: C 62,61%; H 5, 75%; N 6,95%; talált: C'62,48%; H5,ll%; NÉ, 72%. 885 mg (+)-5-klór-2-(BOC-L-alanll-amino)-benzofenon(S)-t keverés közben 4 ml jégecetben oldjuk. Az oldathoz intenziv keverés közben 5 ml tömény sósavat adunk, majd 10 percig tovább keverjük, hogy a buborékokat az oldatból eltávolítsuk. A reakciőkeveréket 100 ml nátriumkarbonát 10%os vizes oldatához csepegtetjük, és fél órára 35-40°C-ra melegitjük. A száritott extraktumokat CaCt,, Na SO ) bepároljuk, a nyers (+)-7-klór-1,3-dihidro-3-metil-5-fenil-2H - 1,4-benzodiazepin-2-on(3S) 90%-a marad vissza, amelyet éterből történő átkristályositassál tisztítottunk. Olvadáspont: 163-165°C. (or)578 = 171,5°, (űt) 546 =201°, «436 " +332 ' 5 °' (OÍ) 405 = + 4440 ' ^365= +338 ° (c = 1,56 kloroformban). 2. példa A (+)-5-klór-2-(BOC-L-fenilalanil-amino)-benzofenon(S)-t az 1. példában leirt eljárással analóg módon állítjuk elő, mimellett 2,65 g (10 mmol) BOC-L-fenilalanint használunk. A nyerstermék izolálását a diclklohexilkarbamid eltávolítása után az oldószer vákuumban történő bepárlásával és a maradék azt követő kristályosításával (50 ml éteres oldatból kiindulva) hajtjuk végre. 2,8 g (az elméletinek 58,5%-a) (+)-5-klór-2--(BOC-L-fenilalanil-amino)-benzofenon(S)-t gyűjtünk össze, olvadáspont 135-139°C. Dioxán/petroléterből történő kétszeri átkristályosItás után az olvadáspont 141°C-ra emelkedik. 1,5 g (+)-5-klór-2-(amino-BOC-L-fenilalanil-amino)-benzofenon(S)-t az 1. példában leirt eljárással analóg módon (+)-7-klór-l,3-dlhldro-3-benzil-5-fenil-l,4-benzodlazepin-2-on(3S)-ná clklizáljuk. A termelés: 0,6 g nyers termék. Op.: 108--110°c. 3. példa Az 1. és 2. példákban leirt eljárással analóg módon, azonban l,5g BOC-tirozin alkalmazásával kapjuk a (+)-5-klőr-2-(BOC-L-tirozinil-amino-benzofenon(S) és a (+)-7-klór -1, 3-dlhidro-3-(p-htdroxi-benzil)-1,4-benzodiazepin-2-on(3S) vegyületeket. Op.: 139-141°C. 4. példa 0,1 mól (+)-5-klór-2-(N-karbobenzoxl-alanil)-amino-benzofenon-(S)-t 120 ml 4 mólos ecetsavas hidrogénbromidoldatban oldunk, jeges vizzel történő hűtés közben, 10 perc után eltávolítjuk a jeges fürdőt és a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A reakcióelegyet a buburékok eltávolításáig keverjük, majd forgó bepárlőn szárazra pároljuk, 3 x 200 ml benzolt adunk hozzá, és minden alkalommal szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éter hozzáadásával kikristályositjuk. A nyert (+)-7-klór-l,3-dihidro-3--metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (3S)-hidrobromidot éter-metanol elegyből adott esetben clklohexán hozzáadásával kristályosítjuk át. Kitermelés: 72%. A. fentiekben megadott módszerrel állithatunk elő további I általános képletü vegyületeket, melyeket fizikai állandóikkal együtt az A táblázat mutat be. 5. példa 0,1 mól (+)-5-klór-2-(N-metil-N-karbobenzoxi-alanil.-amino)-benzofenon-(S)-t 150 ml 90%-os etanolban oldunk, az oldathoz 0,2-0,3 mól hidrogénbromid ecetsavas oldatát és a kiindulási anyag 10%-ának megfelelő 10%-os palládiumszén-katalizátort adunk. Az elegyet nyitott rendszerben, vagy zárt rendszerben, de jelentősebb túlnyomás nélkül hidrogénezzük. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásán ellenőrizzük, és a hidrogénezést a kiindulást anyag foltjának eltűnéséig végezzük (rendszer: éter-kloroform). A reakció befejezése utána katalizátort kiszűrjük a rendszerből és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot a 4. példában megadott módon dolgozzuk fel. A tiszta (+) - 7 - klór -1 - metil -1,3-dihidro-3-metil- 5-f enil -10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
