165484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil- azolil -ecetsav- aminoalkilészter és -amid származékok előállítására
7 165484 8 oldatok, kivonatok, szirupok, és hasonlók. Ilyen vivőanyagok magukba foglalják a szilárd higitóvagy töltőanyagokat, steril vizes közeget, valamint a különböző nem toxikus szerves oldószereket és hasonló anyagokat. Magától értetődő, hogy orális adagolásra alkalmazott tablettákhoz és hasonló készítményekhez édesítőszer és hasonló hozzátétek is alkalmazhatók. Az előbb megadott esetekben a gyógyászatilag hatásos vegyületek az összmennyiségre vonatkoztatva 0,5-90 súlyszázalék koncentrációban legyenek, vagyis olyan mennyiségben, amely elegendő a fent megadott dózishatárok elérésére. Orális adagolás esetén a tabletták természetesen hozzát éteket, mint nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciuir foszfátot, különöbző adalékanyagokat, mint keményítőt, előnyösen burgonyakeményitőt és hasonlókat, valamint kötőanyagokat, mint polivinilpirrolidont, zselatint és hasonló anyagokat tartalmazhatnak. A tablettázáshoz sikositószerek, mint magnéziumsztearát, nátriumlauril-szulfát és talkum is felhasználható. Vizes szuszpenziók és/vagy kivonatok esetében, melyeket orális felhasználásra készítünk, a hatóanyag különböző Ízesítőszerekkel, színezékekkel, emulgeálő- és/vagy higitószerekkel, mint vizzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és ehhez hasonló vegyületekkel kombinálva kerülhet felhasználásra. Parenterális alkalmazás esetében a hatóanyag oldatai nem vizes vivőanyagokban, mint például, növényi olajokban, például szezám- vagy földimogyoró- , kukorica- és gyapotmagolajban, vagy vizes propilénglikolban, N, N-dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, valamint minden olyan nem vizes hordozóanyagban kerülhet felhasználásra, melyeknem toxikusakés a hatóanyag hatásosságát nem csökkentik, és vizoldható vegyületek esetében, steril vizes oldat alakjában is felhasználásra kerülhet. Szükség esetén ezek avizes oldatok a szokásos módon pufferoltak lehetnek, továbbá a folyékony hígitőszerek a szükséges mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával izotoniás oldattá beállítható. Az ilyen vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneálís injekciók készítésére. Az injekciós készítmények tartalmazhatnaktovábbáhelyiérzéstelenitőket, vagyolyan anyagokat, amelyek a hatóanyag hatását fokozzák, például Hyaluronidase esetében. Az ilyenfajta steril vizes közegek előállítása a már ismert módon történik. Helyileg alkalmazhatók a púderek, melyek szilárd vivőanyagokat tartalmazhatnak, továbbá oldatok, emulziók, szuszpenziók vizes és nem vizes közegben, gyakran 0,5-5%, de előnyösen 1% koncentrációban. A találmány szerinti vegyületeket a tabletták, pasztillák, drazsék, ampullák stb. olyan dózisegységekben tartalmazhatják, melyeknél minden egyes dőzisegység ugy van beállítva, hogy az a szükséges aktiv anyag egy adagját tartalmazza. A találmány szerinti uj vegyületek előállítására: a) egy II általános képletli halogénszármazékot, amely képletben R , R , R , R , R., R_, Y és x jelentése megegyezik az előbbiekkel és Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómot jelent, imidazollal vagy 1,2,4-triazollal savmegkötő bázis jelenlétében vagy az alkalmazott heterociklusos bázis feleslegével20 C-5 0 tói 140 C-ig terjedő hőmérsékleteken reagáltatunk, vagy b) egy II általános képletü halogénszármazékot, amely képletben R,, R_, R., Rc , R., R_, Y 10 12 4 5 6 7 és x jelentése megegyezik az előbbiekkel és Hal halogénatomot, előnyösen klór- vagy brőmatomot jelent, imidazol vagy 1,2,4-triazol ezüst- vagy alkálisójával inert oldószerben 15 20 C és 100 C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, vagy c) egy III általános képletü hidroxi-vegyületet, amelyben R,, R_, R , R , R,, R , Y és x je-20 lentése megegyezik az előbbiekkel, imidazollal vagy 1,2,4-triazollal vizelvonás közben reagáltatunk, vagy d) egy III általános képletü hidroxi-vegyületet, 25 amely képletben Rr R 2> R., R , R fi , R , Y és x jelentése megegyezik az előbbiekkel, molekvivalens mennyiségű IV általános képletü tionil-bisz-azol-származékkal, ahol T jelentése imidazolil- vagy 1,2,4-triazolil-cso-30 port, inert oldószerben, 0-120 C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy e) egy V általános képletü vegyületet, amely képletben R , R és R- jelentése megegyezik az 35 előbbiekkel és Z jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy VI általános képletü aminszármazékkal, aholR^R R,R és x jelentése megegyezik az előbbiekkel és Q jelentése 40 -OH vagy -NH2 -csoport, reagáltatunk. majd az eljárással kapott vegyületekből kívánt esetben savaddiciós sót állítunk elő. 45 Az a) eljárás-változatnál a reakciókomponenseket — amennyiben a savkötő bázis például tercalkilamin-, mint trietilamin— mintegy ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Ha savkötő bázisként a heterociklikus vegyületet alkalmazzuk, ugy a II ál-50 talános képletü vegyület 1 móljára - melyben a halogén előnyösen klór- vagy brőmatom - körülbelül 2 mól heterociklikus bázist használunk. A reakciót inert, poláris szerves oldószerben folytatjuk le. Az a) eljáráshoz alkalmas oldószerek 55 például a következők: kis szénatomszámu alkilnitrilek, mint például acetonitril, aromás oldószerek, mint toluol, xilol, klórbenzol, továbbá rövidláncu alifás, illetőleg cikloalifás oldószerek, mint például ciklohexán, rövidláncu dialkilketon, mint példá-60 u! aceton, dimetilfórmamid és dimetüszulfoxid. A reakciót 20-140 °C, előnyösen 50-100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A b) eljárás-változatnál a reakciókomponenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmaz-65 zuk. 4
