165459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-oxazolo-[4,5-D] azepin és származékai előállítására
165459 Mint már említettük, az I általános képletű új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban köhögést csillapító hatásúak nagyon csekély toxicitás mellett. A köhögést csillapító hatást Engelhorn és Püschmann módszerével [Arzneimittelforschung 13, 474—480 (1963)] például a következő vegyületeknél vizsgáltuk: A 2-amino-6-(2-hidroxietil)-4,5,7,8-tetrahidro-^6fí-oxazolo [5,4-d] azepin-dihidroklorid, B 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-6H-oxazolo[5,4-d]azepin-dihidroklorid és C 6-aeetü-2-amino-4,5,7,8^tetrahidro-6H-oxazolo-[5,4-d] azepin-hidroklorid, és összehasonlításul D acetil-dihidro-kodeinon-hidroklorid. A vizsgálandó anyagokat 5 mg/kg perorális adagban 6—8 éber fehér patkánynak adtuk be. 7,5'%-os vizes citromsav-spray belélegeztetésével köhögési ingert váltottunk ki. A köhögések számának átlagos százalékos változását mértük 30 perccel a vizsgált anyag beadása után. Az A—C anyagok perorális akut toxicitását tájékoztatólag határoztuk meg, a D anyag LD50--érlékét a különböző adagoknál elpusztult állatok számából Litchfield és Wolcoxon módszerével [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 98—113 (1949)] állapítottuk meg, a megfigyelési idő 14 nap volt. A következő táblázatban feltüntetjük a kapott eredményeket: Anyag Egyes köhögések számának LD50 mg/kg átlagos százalékos változása: p. o. Anyag D anyag A —37 —42 >ft>00 (5 állat közül 0 pusztult el) B —58 —41 >1000 (10 állat közül 0 pusztult el) C —53 —40 >1GOO (10 állat közül 0 pusztult el) D -— 520 adunk, és a szerves fázist 3 ízben 50 ml 25íl /o-os sósavval extrahaljuk. Az egyesített sósavas kivonatokat ezután 4 óra hosszat 100 °C-on melegítjük. Lehűtés után nátriumhidroxid-oldat-5 tal 10>—11 pH-értékre beállítjuk, és ciklohexánnal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton, szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott bázist feloldjuk 80 ml izopropanolfoan, és izopropanolos sósavval a hidro-10 kloridot leválasztjuk. Kitermelés: 40 g (63,5%). A hidroklorid olvadáspontja 194 °C (etanolból). B) példa 15 Hexahidro-4-azepinon-hidroklorid 80 g (334 mmol) l-benzil-hexahidro-4-azepinon-hidrokloridot 720 ml metanolban és 80 ml vízben 8 g palládiumoxid jelenlétében szobahő-20 mérsékleten és 5—6 att hidrogéngáz nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel után a hidrogénező katalizátort leszívatjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott bázist izopropanolban oldjuk, és izopropanolos sósavval a hido). 25 rokloridot leválasztjuk. Kitermelés: 45 g (90% A következő példák szemléltetik közelebbről a találmány szerinti eljárást. A hidroklorid olvadáspontja 195 °C (izopropanolból). 30 C) példa 1 -Acetil-hexahidro-4-azepinon 18 g (120 mmol) hexahidro-4-azepinon-hidrokloridhoz 9 ml vizet és 22 g (61 mmól) kálium-35 karbonátot adunk, és erre 150 ml kloroformot rétegezünk. Keverés és forralás közben lassan hozzácsepegtetjük 11 g (140 mmól) acetilkloridnak 10' ml kloroformmal készült oldatát, és az oldatot 4—5 óra hosszat visszafolyatási hőmér-48 sékleten forraljuk. Lehűtés után a sókat kiszűrjük, a kloroformos fázist 2 ízben 5%-os sósavval és vízzel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítva világossárga olaj alakjában 13.9 g (76%) l-acetil-bexahidro-4-azepinont kapunk. Analóg módon állítjuk elő megfelelő acilkloridok alkalmazásával a megfelelő 1 -acil-hexahidro-4-azepinonokat. 50 15 A II általános képletű kiindulási anyagok előállítása 55 A) példa l-Benzil-hexahidro-4-azepinon-hidroklorid 42,0 g (375 mmól) kálium-terc-butilátnak 310 ml toluollal készült forrásban levő oldatához keverés közben 3,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 60 85,0 g (264 mmól) N-etoxikarbomletil-N-benzil^4-amino-vajsav-etilészternek 120 ml toluollal készült oldatát, miközben a keletkező etilalkoholt egyidejűleg kidesztilláljuk. Ezután a keverékhez hűtés közben 100 ml 25%-os sósavat *>5 D) példa 8-Aza-l,4-dioxa-spiro[4,6]undekán 45 g (300 mmól) hexahidro-4-azepinon-hidroklorídot keverés közben vízleválasztással 39 g (36 mmól) glikollal és 200 ml benzollal melegítünk. 6 ml víz leválása után hozzáadunk 200 ml vizet, és a benzolos fázist elválasztjuk. A vizes fázist káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisnak nátriumszulf áton való szárítása után az oldószert eltávolítjuk, és a kapott 4-azepinon-etilénglikol-ketált vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 38
