165448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-[P-(ciklohexadienil-karbonilaminoalkil) -fenilszulfonil]- 3-ciklohexilkarbamidok előállítására

3 reakció-hőmérséklet —SO és +10 °C, előnyösen —15 és 0°C között lehet. Az oldószer például egy kevés szénatomos alkilketon (aceton), egy cikloalkiléter (tetraihidrofurán vagy dioxán), djmetilformamid vagy dimetilacetamid lehet. Ha kiindulási anyagként a szabad savat használjuk, az oldószerhez egy egyenértéknyi tercier amint adunk, ha viszont a kiindulási anyag a sav alkálifémsója, akkor a reakció beindításához katalitikus mennyiségű, 1—2 csepp tercier amint adunk az oldószerhez. A tercier amint egy trialkilamin, például trietilamin, egy heterociklusos tercier amin, például piridin, vagy N-[kevés szénatomos)-alkil]-heterociklusos tercier amin, például N-metilmorfolin lehet. A VII általános képletű közbülső termékhez egy V általános képletű l-ciklohexil-3-[p-(aminoalkil)-fenilszulfonil]-karbamidot adunk, előnyösen a reakció köziben képződő sav közömbösítésére elegendő tercier amin és a termék feloldásához szükséges víz-szerves oldószer elegy jelenlétében. A szerves oldószer aktív hidrogénatomtól mentes, vízzel elegyedő oldószer, például kevés szénatomos alkilketon (aceton), cikloalkiléter (tetrahídrofurán vagy dioxán), dimetilformamid vagy dimetilacetamid lehet. A reakciókeveréket a reakció lezajlásáig, néhány perctől több óráig, többnyire fél-másfél óra hosszat keverjük, majd térfogata többszörösének megfelelő mennyiségű vízzel hígítjuk. A kapott keveréket vízzel nem elegyedő poláris oldószerrel extraháljuk. Az oldószer egy halogénezett alkán, például kloroform vagy metilénklorid lehet. A kapott kivonatot bepárolva az I általános képletű termékhez jutunk. Ha víz hozzáadásakor csapadék képződik, azt közvetlen szűréssel elkülönítjük. Ha acilezőszerként egy ciklohexadiénkarbonsavhalogenidet használunk, az I általános képletű terméket úgy állíthatjuk elő, hogy a savhalogenidet az V általános képletű l-ciklohexil-3-- [p-(aminoalkil)-f enilszulf onil] -karbamiddal poláris oldószerben, előnyösen a reakcióban képződő sav közömbösítésére elegendő tercier amin jelenlétében reagáltatjuk. Az oldószer egy halogénezett alkán, például kloroform vagy metilénklorid, vagy dimetilformamid vagy dimetilacetamid lehet. A reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja, előnyösen 0 és 60 °C között végezzük. A reakció rendszerint 1/2—9 óra alatt lezajlik, majd a végtermék kicsapására a reakciókeverékhez vizet adunk. Ha vízzel nem elegyedő oldószert használtunk, azt a víz hozzáadása előtt ledesztilláljuk. Az I általános képletű vegyületek több lépésben is előállíthatók olyképpen, hogy vagy a VII általános képletű anhidridet, vagy a III általános képletű savhalogenidet egy VIII általános képletű p-(aminoalkil)-f enilszulfonamiddai és egy egyenérték tercier aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott IX általános képletű p-[(ciklohexadienil)-karbonilaminoalkil]-fenilszülfonamidot ciklohexilizoeianáttal reagáltatjuk. A képletekben R', R", m, Y és R3 jelentése a fenti. A III általános képletű acilezőszer előáUításá•8 4 ra kiindulási anyagként benzoesavat, illetve megfelelően szubsztituált benzoesavat használunk. A benzoesavat (1) lítiummal alkoholban és cseppfolyós ammóniában, (2) ammóniumklorid-5 dal és (3) széndioxiddal reagáltatjuk, és így X általános képletű 2,5-ciklohexadiénkarbonsavas lítiumhoz jutunk. A találmány szerint előállítható új I általános képletű vegyületekhez kémiai szerkezet tekinte-10 tében legközelebb álló ismert vegyületek, az analóg l-(benzoilaminoalkilfenilszulfonil)-karbamidok előállítását és tulajdonságait a 3 454 635, 3 426 067, 3 507 961, 3 406 199 és 3 507 954 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi le-15 írások isimertetik. Az I általános képletű vegyületeknek vércukorszint-csökkentő hatása van. Ennek kimutatására koplaltatott patkányoknak perorálisan 10 mg/testsúlykg adagokat adtunk, és hosszabb 20 időn át észleltük a vércukorszintjüket. A következő eredményeket kaptuk: Vércukor-Vegyület Ä1L szint-süly-25 SJ (mg/kg) lyedés l-ci!rloh^xil-3-((p-f2-[/'2_ -metoxJiij2,5-ciklohexadien-l-il/-f örmamido] -etilj„. -fenil)-szulfonil)-karbamid 10 20 l-ciklohexiI-3-<(p-j2-[/5-metil--2-metoxi-2,5~ciklohexadien-—1—il/—förmamido] -etilj-f enil)--szu!fonil)-karbamid 10 42 35 l-ciklohexil-3-((p-{2-[/2,5--dimetil-2,5^ciklohexadien--l-il/~formamido]-etil|-fenil)--szulfoml)-karbamid 10 3:5 40 Az I általános képletű vegyületek felhasználhatók diabetes mellitus kezelése során a vércukorszint csökkentése céljából perorálisan adagolható gyógyszerkészítmények előállítására. E célra maguk a vegyületek, farmakológiailag elfo-45 gadható sóik vagy a vegyületek és a megfelelő sóképző anyagok együtt alkalmazhatók. A sóképzésre bázisos reagenseket, például alkálifémhidroxidokat vagy alkáliföldfémhidroxidokat, alkálifémkarbonátokat vagy -hidrogénkarbonáto-50 kat vagy szerves bázisokat, különösen tercier nitrogénbázisokat használhatunk feltéve, hogy a keletkező sók fiziológiásán elviselhetők. A találmány szerint készült, diabetes mellitus kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények a ha-55 tóanyagot alkalmas vivőanyaggal, keverve tartalmazhatják, és előnyösen tabletta alakban vannak. A vivőanyagok például talkum, keményítő, laktóz, tragantmézga vagy magnéziumsztearát lehetnek. 60 Az adagolás az adott hatóanyag hatékonyságától és az elérni kívánt hatástól függ. Az egyes adag mennyisége testsúlykilogrammonként 0,5— 500 mg, előnyösen 2—150 mg hatóanyag lehet, de ennél lényegesen nagyobb vagy kisebb egyes ' 65 adagok is használhatók, és ezek kívánság esetén.