165436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált BISZ-(4-hidroxifenil)-metán-kénsavészterek előállítására

165436 rek, mint az etilacetát, kevés szénatomos alkanolok, mint a metanol, etanol vagy izopropanol, és éterek, mint a dioxán és tetrahidrofurán. A hidrogénezést célszerűen 0 és 50 °C, előnyösen 20 és 30 °C között végezzük. A hidrogéngáznyomás 1 és 3,57 att között lehet. A kapott, I általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníhetjük és tisztíthatjuk. Az I általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk sóikká, és sóképző ionként például alkálivagy földalkáliionok, mint a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumionok jöhetnek számításba. A sók előállítását ismert módon végezzük, például az észtert alkalmas oldószerben, mint a yíz vagy kevés szénatomos alkanol, így metanol, etanol vagy ezek elegyei, oldjuk, és az oldatot a kívánt kation oxidjával vagy hidroxidjával kezeljük. A sókból a szabad észtereket ismert módon állíthatjuk elő, például savval, mint a kénsav vagy sósav, való kezeléssel "a sóképzésnél leírt oldószerben. Az I általános képletű vegyületek és sóik hidrátokat is képeznek. A kiindulási anyagként használt Ha képletű vegyület (a II általános képletű vegyületek speciális alakja) új, és úgy állítható elő, hogy egy IIb képletű vegyületet (olyan II általános képletű vegyület, amelyben R"j hidrogénatomot jelent) egy IV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X a fenti jelentésű — alkálifémkatalizátor jelenlétében reagáltatunk. A IIb képletű vegyületnek IV általános képletű vegyületekkel való reakciójához alkálifémkatalizátorként, például alkálifémeket, mint a kálium vagy nátrium, alkálihidrideket, mint a nátrium- vagy káliumhidrid, alkálisókat, mint a káliumkarbonát, használhatunk, de előnyös kálium- vagy nátriumhidrid használata. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban vagy éterben, mint a tetrahidrofurán, vagy ha katalizátorként alkálikarbonátot használunk, acetonban végezzük. A reakció4iőmérséklet célszerűen 20 és 150 °C között van, de előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk, ha katalizátorként alkálifémet vagy alkálihidridet használunk, vagy a reakciókeverék forráspontján dolgozunk, ha katalizátorként alkálikarbonátot alkalmazunk. A reakcióidő legalább 30 perc. Ezzel az eljárással egy keverékhez jutunk, amely a kívánt II képletű vegyületet és a dibenzilétert tartalmazza. A Ha képletű vegyületet a reakciókeverék+ől ismert módon elválaszthatjuk és tisztíthatjuk. Ha kívánatos, akkor a Ha képletű vegyületet sójává, például alkáli- vagy földalkálisójává, elsősorban nátrium- vagy káliumsójává alakíthatjuk át és a sókból a kívánt IIa képletű vegyületet felszabadíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekkel rokon bisz-(4-hidroxifenil)-(2-piridil)-metán-kénsavdiészter-nátriumsókat ismertet a 3 528 986 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás. Ezek az ismert vegyületek hashajtó hatásúak. A találmány szerinti I általános képletű új vegyületeknek erős vérzsírszintet és vérkoleszterinszintet csökkentő hatása van. A koleszterinszintet csökkentő hatást patká-5 nyokon vizsgáltuk. A patkányokat 7 napig gyógyszermentes eleséggel etettük, majd 8*—10 tagú csoportokat alakítottunk, és az állatoknak 19 napig gyógyszert tartalmazó eleséget adtunk korlátozatlan mennyiségben. Ezután a nátrium-10 hexabarbitállal narkotizált állatoktól vett vérmintát izopropanollal extraháltuk, és meghatároztuk a kivonatból a koleszterintartalmat. A hatást a kontrollhoz képest bekövetkezett koleszterinszint-csökkenés százalékában fejezzük 15 ki. A vérzsírszint csökkenésének meghatározására 1,0 ml vér szérumot 9,0 izopropan ólhoz adtunk. A derített és centrifugált oldatot bepároltuk, a maradékot petroléteres oldatban etanolos 2o káliumhidroxid-oldattal elszappanosítottuk. Megsavanyítás és a zsírsavak petroléterrel való eltávolítása után a vizes fázist közömbösítettük, és glicerintartalmát Lofland szerint (Anal. Biochem. 9, 393, 1964) meghatároztuk. Az ebből kiszámí-25 tott trigliceridszint csökkenése a kontrollhoz képest a hatás mértéke. 250 mg/testsúlykg adagban az 1. példa terméke 21%-kal csökkentette a koleszterinszintet és 30%-kal a trigliceridszintet. A 2. példa termé-30 kének azonos adagolásánál 10%, illetve 68% volt a csökkentő hatása. A 3. példa terméke 220 mg/testsúlykg adagban 6%-kal csökkentette a koleszterinszintet és 51%-kal a vérzsírszintet. Az I általános képletű vegyületek napi adag-33 ja 150 és 3000 mg között van, célszerűen

37,5— 1500 mg-os részadagokra felosztva, amelyet naponta 2—4 alkalommal adhatunk, vagy a beadás retard formában történik. Az I általános képletű vegyületeket szabad 40 észterek alakjában vagy gyógyászatilag elfogadható sók alakjában vagy hidrát alakjában alkalmazhatjuk. Az I általános képletű vegyületeket alkalmas gyógyászatilag elfogadható hígító- §s hordozóanyagokkal összekeverve tabletták vagy 45 kapszulák formájában használjuk fel. Az I általános képletű vegyületek közül előnyös a bisz-(4-hidroxifenil)-metán-kénsavdiészter, amelyet célszerűen nátriumsója alakjában alkalmazunk. 50 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 55 1. példa bisz-(4-Hidroxifenil)-metán-kénsavdiészter 37.5 g dietilanilin 30 ml széndiszulfiddal készült oldatát összekeverjük, és —10 °C-ra hűt-60 jük. Ehhez az oldathoz hozzácsepegtetünk 12,5 g klórszulfonsavat, miközben a hőmérsékletet 10 Q

C alatt tartjuk. A reakciókeverékhez ezután hozzáadunk 10 g bisz-(4-hidroxifenil)-metánt 35 ml széndiszulfidban oldva. A keveréket 1 óra hosz-65 szat szobahőmérsékleten keverjük, majd kéve-