165402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arrhytmia-ellenes hatású fenetil-benzilamin-vegyületek előállítására
165402 11 12 A találmány szerinti eljárásban felhasználható egyéb kiindulási anyagok — pl. az aromás gyűrűben X és X' csoporttal helyettesített arilaükil-íenil-nitrilek és arilalkil-aril-amidok — ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő. A vegyületek előállítása során pl. a megfelelő halogénszármazékok halogénatomját piridines közegben, réz(I)-cianidos reakcióval cianid-csoportra cseréljük. Hasonló vegyületek előállítását ismerteti az 5. reakcióvázlat. A képletekben X és X' jelentése a fent megadott, és Y brómatomot vagy cianid-csoportot jelent. Az 5. reakcióvázlaton ismertetett folyamat első lépésében egy ismert ciano- vagy bróm-benzaldehidet íenilecetsav-származékkal kondenzáltatunk. Ekkor az (A) jelű közbenső terméket, azaz a megfelelően helyettesített fenilfahéjsavat kapjuk. Ezt a vegyületet dekarboxilezéssel a megfelelő sztilbén-származékká alakítjuk. A kapott transz-sztilbén-vegyületet katalitikus hidrogénezéssel (C) jelű vegyületté alakítjuk, ahol az etánlánc egyes szénatomjaihoz egy-egy aril-csoport kapcsolódik. A fenti eljárás tetszés szerinti lépésében az Y helyén brómatomot tartalmazó közbenső termékeket a megfelelő, Y helyén cianid-csoportot tartalmazó származékokká, alakíthatjuk. Az átalakítás során a brómvegyületeket réz(I)-cianiddal reagáltatjuk. 1. példa 2-(4-Brórn-fenetil)~N-Tnetil-benzüamin A lépés: 2-(4~bróm-fenetil)^N-metil-benzamid 15 g (0,049 mól) 2-(4-brőm-fenetil)-benzoesav. 30 ml tionilklórid és 250 ml vízmentes benzol elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert és a tionilklórid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a tionilklórid nyomainak eltávolítása érdekében a maradékhoz vízmentes benzolt adunk, majd a bepárlást kétszer megismételjük. A kapott olajos savkloridot 50 ml acetonban oldjuk, és a kapott oldatot keverés közben 65 ml 40%-os vizes metilamin és 25 ml víz elegyébe csepegtetjük. Fehér csapadék válik ki. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, ekkor a csapadék oldódik. Az oldatot lehűtjük, a kikristályosodott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék 138—141 °C-on olvad. Metanol-aceton-éter elegyéből végzett kétszeri átkristályosítás után 142—143 °C-on olvadó, tiszta terméket kapunk. Elemzés: á C|( ;H 1(! BrNO képletre számított: C='60,39°/«; H=5,07%; N=4,40%; talált: C=60,51%; H=4,74%; N=4,37%. B lépés: 2-(4-bróm-fenetil)-<N-metil-benzuarnitn Nitrogénatmoszférában 1,52 g (0,04 mól) lítir umalumíniumhidridet mérünk le, a redukálószert nitrogénnel átöblített száraz lombikba helyezzük, és 25 ml abszolút éterben szuszpendáljuk. A szuszpenzióba 5,34 g (0,04 mól) alumíniumklorid 60 ml abszolút éterrel készített oldatát csepegtetjük. A fehér, csapadékos elegyet néhány percig szobahőmérsékleten keverjük, S majd a szuszpenzióba 6,36 g (0,02 mól) 2~(4--bróm-fenetil)-N-metil-benzamid 1,5 liter abszolút éterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet mintegy 18 órán át keverés és visszafolyatás közben keverjük. Az elegyet le-10 hűtjük, a komplexet cseppenkent adagolt 40 ml vízzel elbontjuk, az éteres fázist dekantálással elkülönítjük, és a kocsonyás maradékot két részletben forrásban levő éterrel mossuk. A csapadékot 40 ml 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldat 15 és 160 ml víz elegyében szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1:1 arányú benzol-éter eleggyel többször extraháljuk. A szerves oldatot mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyc*máson lepároljuk. Az olajszerű maradékot eta-20 nolban oldjuk, és kis fölöslegben vett etanolos sósavoldattal kezeljük. Éteres. hígítás hatására 200—202°C-on olvadó hidrokloridsó válik ki. Abszolút metanol és abszolút éter elegyéből végzett átkristályosítás után analitikai tisztasá-25 gú, 199—200 °C-on olvadó terméket kapunk. Elemzés: Ct6 Hi 8 BrN . HCl képletre számított: 0=56,41%: H=5,62%; N=4,ll%: talált: ?« C=56,71%; H=5,42%; N=4,08%. A bázis éteres oldatát kis fölöslegben vett abszolút etanolos (—)-borkősav-oldattal reagáltatjuk. 150,5—151,5 "C-on olvadó (-)-tartarát-só válik ki. A termék abszolút etanol és abszolút 39 éter elegyéből végzett többszöri átkristályosítás után 151,5>—152,5 °C-on olvad. Elemzés: Ci6 Hi 8 BrN . CíHeOg képletre számított: C=52,87%; H=5,32%; Br=17,59%; 40 talált: C=52,39%: H=5,18%; Br=17.29%. 45 2. példa N-metil-2-fenetil-benzüamin 2,0 s, (0,00657 mól) 2-(4-<bróm-fenetil)-N-metil-benzilamin-hidroklorid 200 ml abszolút etanol * és 1 ml trietilamin elegyével készített oldatát 400 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel befejeződéséig atmoszferikus nyomáson, 25 °C-on, rázás közben hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűr** letet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot vizes nátriumhidroxid-oldat és 1:1 arányú éter-benzol elegy között megosztjuk. A szerves oldatot mossuk, szárítjuk, és az oldósziert lepároljuk. Olajos maradékot kapunk. A 80 maradékot abszolút etanolban oldjuk, és kis fölöslegben vett etanolos sósavoldattal reagáltatjuk. Az oldatból abszolút éter hatására a hidrokloridsó 204—206 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában válik ki. Abszolút etanol és abszolút 85 éter elegyéből végzett ismételt átkristályosítás
