165402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arrhytmia-ellenes hatású fenetil-benzilamin-vegyületek előállítására

165402 szénatomos alkil-csoportot jelent és R2

és R3 hidrogénatomot vagy előnyösen 1—6 szénatomos alkil-csoportot képezhet. A találmány szerinti eljárással pl. a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 2-(4-bróm-fenetil)-benzilamin, 2~(4^bró;m-fenetil)-fenetilamin, 2-fenetil-benzilamin, 2-fenetil-fenetilamin, a,a-dimetüM-fenetil-benzilamin, a,a-dietil-4-fenetil-benzilamin, a,a-di-n-propil-4-fenetil-benzilamin, a,a-dimetil-4-fenetil-fenetilamin, a,a-dietil-4-fenetil-fenetilamin és a megfelelő N-rövidszénláncú alkil- és N,N-di-rövidszénláncú alkil-vegyületek. Az utóbbi vegyületekben az alkil-szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek. Az N-alkilezett származékok közül példaként az N-metil-, N-etil-, N-propil-, N-butil-, N,N-dimetil-N,N-dietil-, N,N-dipropil-, N-metil-N-etil-, N-etil-N-propil- és N-metil-N-propil-vegyületeket említjük meg. A találmány szerinti eljárással előállítható bázisok és sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek különösen erős arrhytmiaellenes hatást mutatnak. Azt tapasztaltuk, hogy ha a találmány szerint előállított vegyületeket állatoknak adjuk be, majd az állatokon kísérleti körülmények között szívritmuszavarokat idézünk elő, a hatóanyagok 100%osan meggátolják a szívritmuszavarok kifejlődését. Azt találtuk továbbá, hogy 'ha szívritmuszavarokban szenvedő állatoknak a találmány szerint előállított hatóanyagokat adunk be, az állatok szívritmusa normalizálódik. A találmány szerinti arrhytmiaellenes hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. A gyógyászati készítményeket ismert módon, szokásos hordozóés/vagy. segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A gyógyászatban a találmány szerint előállított amin-vegyületek nemtoxikus savaddíciós, sóit is felhasználhatjuk. A gyógyászati készítményekben a bázisok ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett sóival 'helyettesíthetjük a szabad bázisokat. A sóképzéshez pl. a következő savakat használhatjuk fel: sósav, brómihidrogénsav, kénsav, foszforsav, fumársav, ecetsav, propionsav, tejsav, glükonsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav és hasonló vegyületek. Kifejlett állatok kezelésére napi 1,00—-100,00 mg/testsúlykg mennyiségű hatóanyagot használhatunk .fel. Ennek megfelelően pl. egy 10 kg testsúlyú kutyának naponta négy alkalommal 2,5—250 mg, hatóanyagot, azaz naponta összesen 10—1000 mg hatóanyagot adhatunk be. Nagyobb testsúlyú (pl. 100 kg-os vagy nehezebb) állatok kezelésére arányosan nagyobb mennyiségű hatóanyagot használunk fel. A hatóanvagokat egységdózisok, pl. tabletták, kapszulák (azonnal ható vagy nyújtott hatású készítmények), szirupok, elixírek, parenterális oldatok és hasonlók alakjában készíthetjük ki. A készítmények egy dózisegységnek megfelelő mennyiségű hatóanyagot vagy annak többszörösét tartalmazhatják a szokásos gyógyszerészeti hordozó- vagy hígítóanyagokkal együtt. Az új vegyületeket a találmány szerint az 1. reakcióvázlaton feltüntetett módon állíthatjuk 5 elő. A reakció vázlaton kereszttel (+) jelölt lépésben homológ vegyületeket állíthatunk elő pl. úgy, hogy a ciano-csoportot hidrolízissel karboxil-csoporttá alakítjuk, a karboxil-csoportot lí-1* tiumalumíniumihidriddel —CH2

OH csoporttá redukáljuk, az utóbbi csoportot halogénezzük, és a kapott csoport halogénatomját cianid-csoportra cseréljük. A képletekben a szubsztituensek jelentése a 15 következő: Rí hidrogénatomot vagy rövid szénláncú (előnyösen 1—5 szénatomos) alkil-csoportot jelent, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 20 (rövidszénláncú)-alkil-csoportot képezhet, X és V jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom (klór- vagy fluoratom), 35 m jelentése 1, 2, 3 vagy 4, és Alk alkil-csoportot, előnyösen 1—6 szénatomos alkil-csoportot jelent. A találmány szerint a következőképpen járunk el: az (I) általános képletű helyettesített 30 vagy helyettesítetlen benzonitrileket vagy a megfelelő, (la) általános képletű amidokat alkálifémhidridekkel a megfelelő benzilamin%kká, pl. 2-fenetil-benzilaminná, 2-fenetil-fenetilaminná, 2-(4-bróm-fenetil)-benzilaminná vagy 2-(4-35 -bróm-feinetil)-fenetilaminná redukáljuk. A redukciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az (I) általános képletű nitrileket vagy az (la) általános képletű amidokat közömbös szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy éterben 40 vagy más szokásos oldószerben lítiumalumíniumhidriddel reagáltatjuk. A redukciót előnyösen alumíniumklorid jelenlétében hajtjuk végre, és oldószerként az alumíniumklorid szempontjából közömbös éter-vegyületet alkalma-45 zunk. A redukció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, előnyösen azonban mintegy 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A képződött benzilamin-vegyületeket ismert módszerekkel könnyen elkülöníthetjük. 50 A benzilamin-vegyület homológjainak előállítása során (I) általános képletű benzonitrileket vagy (I) általános képletű vegyületekké alakítható származékokat használunk fel kiindulási anyagként. Az (I) általános képletű benzonitrile-55 ket hidrolízissel a megfelelő benzoesavakká alakítjuk. Az így kapott savakat vagy észtereket lítiumalumíniumhidrides redukcióval a megfelelő . benzilalkoholokká alakítjuk, a kapott termékeket ismert módon elkülönítjük, majd hid-60 rogénhalogeniddel, pl. vizes brómíhidrogénsav-oldattal reagáltatjuk. Az utóbbi lépésben (VI) általános képletű benzilhalogenideket kapunk — ahol X és XV jelentése a fenti, és Hal halogénatomot jelent. Az így kapott benzilhalogenide-65 ket .ismert módon tisztítjuk, majd kalcium-