165402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arrhytmia-ellenes hatású fenetil-benzilamin-vegyületek előállítására

165402 6 cianiddal reagáltatva a kiindulási anyag közvetlen homológjává (fenetil-fenil-acetonitril-származékká) alakítjuk. A (IV) általános képletű N-(fenetil-benzil)-formamidokat vagy azok homológjait — ahol Rí hidrogénatomot jelent — a (II) általános képletű benzilaimin-jvegyületek formilezésével állítjuk elő. A reakciót hagyományos formilező reagensek, pl. hangyasav vagy hangyasavészterek felhasználásával, a formilezés szokásos körülményei között hajtjuk végre. A kapott formamid-vegyületeket ismert módon különíthetjük el. A (III) általános képletű N,N-dimetil-amin-vegyületeket — ahol R2 és R3 metil-csoportot jelent — úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű primer aminokat (az Esehweiler—Clarke —Leuckart-reakció körülményei között) formaldehiddel és hangyasavval reagáltatjuk. A kapott N,N-dimetilamin-vegyületeket ismert módon különítjük el. Az (V) általános képletű N-metil-benzilamin-iszármazékokat — ahol Alk metil-csoportot jelent — a megfelelő (IV) általános képletű N^(fenetenil- vagy feneteniPbenzil)-formamidok redukciójával vagy a megfelelő (III) általános képletű N.N-dimetil-amin-származékok — ahol R2 és R3 metil-csoportot jelent — monodezalkilezésével állíthatjuk elő. A formamidometil-származékok redukcióját lítiumalummiumhidriddel végezzük. A reakció körülményei azonosak az (I) általános képletű benzonitrilek redukciójánál közöltekkel. A (III) általános képletű N,N-dimetilamin-származékok dezalkilezését ugyancsak ismert módon végezzük, pl. úgy, hogy a vegyületet brómciánnal reagáltatjuk, majd a ciánamid közbenső terméket hidrolizáljuk, vagy a kiindulási anyagot halogénformiáttal kezeljük, és a kapott uretán közbenső terméket hidrolizáljuk. A képződött (V) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel különíthetjük el. Az (V) általános képletű N-rövidszénláncú alkil-aminokat és a (III) általános képletű N,N-di-rövidszénláncú alkil-aminokat analóg reakciókkal a (II) általános képletű primer aminokból is előállíthatjuk. így pl. a (II) általános képletű primer aminokat 2—5 szénatomos alifás savhálogenidekkel vagy savanhidridekkel, pl. acetilkloriddal, ecetsavanhidriddel, propionilkloriddal, butirilkloriddal vagy valerilkloriddal reagáltatva (IV) általános képletű N-alkanoil-amidokká, pl. N-acetil-, N-propionil-, N-butiril- vagy N-valeril-amiddá alakítjuk. A kapott amidokat az (I) általános képletű benzonitril-vegyületek redukciójánál ismertetett módon, azaz lítiumalumíniumhidrides reakcióval a megfelelő (V) általános képletű N-rövidszénláncú alkil-benzilamin-vegyületekké redukáljuk. Az így kapott (V) általános képletű szekunder aminők a 2-fenetil-benzilaminok N-rövidszénláncú alkil-származékai, pl. a megfelelő N-etil-, N-propil-, N-butil-és N-amil-vegyületek. A (III) általános képletű tercier amin-vegyületeket, azaz az N,N-di-rövidszénláncú alkil-szárímazékokat a szekunder aminőkből is előállíthatjuk az előzőekben ismertetett lépés megismétlésével. Ennek megfelelően először a szekunder aminők amidjait állítjuk elő, mlajd a kapott amid-vegyületeket lítiumalumíniumhidriddel redukálva a megfelelő tercier aminokká, pl. N,N-dietil-, N-etil-Nnmetil-, N,N-5 -di-propil-, N,N-dibutil- és N,N-diamil-származékokká alakítjuk. A primer, szekunder és tercier bemzilamki-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű fenetil-benzilhalogenideket 10 ammóniával vagy amin-vegyületekkel reagáltatjuk. A reakcióban a (IIIA) általános képletű primer, szekunder vagy tercier aminokhoz jutunk. Az eljárást a 2. reakcióvázlat írja le. A,képletekben Hal, R2

, R3, X és X' jelentése azonos a 15 korábbiakban megadottakkal. Az a,a-diszubsztituált (dialkil-) vegyületeket a megfelelő, brómmal vagy jóddal helyettesített diaril-alkil-származékokból is előállíthatjuk. Ezzel az eljárással pl. «,a-dimetil-, a,a-dietil-, «,«-20 -dipropil-, o-metil-a-etil-, a-metil-a-propil-, «-etil-a-propil-, a-anetil-«-ibutU- és a-metil-a-izopropil-fenetil-benzilaiminokat állíthatunk elő. A felsorolt vegyületek N-alkil- vagy N,N-dialkil-szárm&zékainak (pl. a megfelelő N-metil-, N-etil-, 25 N-propil-, N-butil-, N,N-dimetil-, N,N-dietil-, N,N-dipropil-, N-metil-N-etil- N-metil-N-propil-, N-metil-N-butil- és N-etil-N-propil-származékok) előállítása során a primer benzilamin-vegyületeket a korábban ismertetett módon alkile-30 zett származékaikká alakítjuk. Az a,a-dialkil-benzilaimin-vegyületeket a 3. reakcióvázlaton feltüntetett eljárással állíthatjuk elő. Az eljárás első lépésében a megfelelő 3- vagy 35 4-bróm-diaril-alkil-vegyületeket vízmentes körülmények között magnéziummal reagáltatjuk. A kapott (IIAi) általános képletű Grignard-reagenst ezután alifás ketonnal, pl. acetonnal, dietilketonnal, di-n-propil-ketonnal, vagy vegyes 40 ketonnal, pl. metil-etil-ketonnal, metil-propil-Jketonnal, metil-butil-ketonnal, etil-propil-ketonnal vagy metil-izopropil-ketonnal reagáltatjuk, majd a kapott terméket elhidrolizáljuk. A reakció során (IIA2) általános képletű benzil-45 alkohol-származékokat kapunk, amelyekben a kafbinol-csoportot hordozó szénatomhoz alkil-szubsztituensek kapcsolódnak. Eljárhatunk úgy is, hogy a 3'- vagy 4'-alkil-fenil4ielyettesített acetofenonokat rövid szénláncú alkil-Grignard-50 -reagenssel reagáltatjuk. Ekkor a komplex hidrolízise után a,a-dialkU-benzilalkoholokat kapunk. Egy további eljárásváltozat szerint a (IIAi) általános képletű Grignard-reagenseket széndioxiddal kezeljük; ekkor a komplex hidro-55 lízise után a megfelelő benzoesav-származékokhoz jutunk. A kapott savat észterévé alakítjuk, majd az észtert rövid szénláncú alkil-Grignard-reagerissel reagáltatjuk. A komplex hidrolízise után a,(x-dialkil-benzilalkohol-származékot ka-60 punk. A kapott tercier alkoholt ezután intramolekuláris átrendeződésnek vetjük alá. A tercier alkoholt vizes kénsavoldatban hidrogéncianiddal reagáltatjuk. A hidrogéncianidot előnyösen ma-65 gában a reakcióeiegyben állítjuk elő úgy, hogy