165343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-oxo- 4H- 1-benzopirán-2-IL-tetrazol-származékok előállítására
165343 7 vagy alkoxicsoport; az alkoxicsoport tetszés szerint alkoxi-, hidroxil- vagy tetrahidrofurfurilcsoporttal lehet szubsztituálva, az alkil-, alkenil, és alkoxicsoportok 1—8 szénatomot tartalmazhatnak, és W oxigénvagy kénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha W oxigénatom, i) R5 L , R 6 L , R 7 L és R 8 L közül legfeljebb egy hidrogénatomot jelent, vagy ii) Rs L , R 6 L , R 7 L és R 8 L közül legalább az egyik 7 vagy 8 szénatomos alkilcsoport, alkenil-, fenil-, alkeniloxi-, aralkil-, aciloxi- vagy alkoxi-alkoxi-csoport. Az ii) feltételnél R5 L , R 6 L, R ? L és R g L közül legalább az egyik szén- és oxigéntartalmú heterociklusos gyökkel szubsztituált alkoxicsoport. Előnyösek azok az IL általános képletű vegyületek, melyekben R5L , R 6 > L , R 7 L és R 8 L csoportok közül legalább az egyik aíkenilcsoport, és különösen azok az IL általános képletű vegyületek, melyekben Rs L tetrahidrofurfuriloxi- vagy 3-metil-n-butoxi-csoport, és R8 L allilcsoport. Az IL általános képletű vegyületek egy speciális csoportja, melyben W jelentése kénatom. A találmány egy másik előnyös megvalósítási változata szerint olyan I általános képletű vegyületeket (a továbbiakban In vegyületeknek nevezzük) állítunk elő, melyekben W oxigénatom és R5, R 6 , R 7 és R8 azonos vagy egymástól eltérő csoport, így Wdrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxilvagy alkoxicsoport, vagy halogénatom, ahol az alkoxicsoport adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált, azzal a feltétellel, hogy Rs , R 6 , R 7 és R 8 csoportok közül legalább kettő hidrogénatom. Az alkoxicsoport ugyancsak tetrahidrofurfurilcsoporttal lehet szubsztituálva. Előnyösek azok az In vegyületek, melyekben R5 , R6 , R 7 és R 8 hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, hidroxil- vagy alkoxicsoport vagy halogénatom, ahol az alkoxicsoport adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált, azzal a megkötéssel, hogy i) R5 , R 6 , R 7 , és R 8 csoportok közül nem mindegyik hidrogénatom, ii) ha R6 , R 7 vagy R 8 metilcsoport, vagy ha R 5 és R7 egyaránt metilcsoport, vagy ha R s vagy R 7 metoxicsoport, vagy ha R6 klóratom vagy brómatom, vagy ha R6 és R 8 egyaránt brómatom, vagy ha R 5 hidroxi-etoxi-csoport, akkor a fennmaradó R5 , R 6 , R 7 és R 8 csoportok közül nem mindegyik hidrogénatom. Az alkoxicsoport ugyancsak szén- és oxigéntartalmú heterociklusos gyökkel lehet szubsztituálva. Az In vegyületek másik előnyös csoportja, ahol Rs , R 6 , R 7 és R 8 hidrogénatom, 2—6 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkoxicsoport, legalább 3 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkoxi-csoport, 5 vagy 6 tagú, tetrahidrofurfurilcsoporttal szubsztituált alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R5 , R 6 , R 7 és R 8 csoportok mindegyike nem lehet hidrogénatom. Különösen előnyösek azok az In vegyületek, melyekben R5 hidrogénatom, 3—6 szénatomos alkoxi-8 csoport (előnyösen elágazó láncú), hidroxil-, 5- vagy 6-tagú oxigéntartalmú heterociklusos gyűrűvel szubsztituált alkoxicsoport, vagy 3—6 szénatomos hidroxialkoxi-csoport, R6 hidrogénatom vagy elágazó láncú 5 alkilcsoport, R7 hidrogénatom és R 8 hidrogénatom, vagy 2—6 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy Rs , R 6 , R 7 és R 8 közül legalább egy nem hidrogénatom. Az In vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható 10 származékaik előnyösek, mert könnyebben abszorbeáló dnak, és hatékonyabbak per os adagolás esetén, mint a többi, hasonló szerkezetű vegyület. A találmány szerint egy gyógyászati készítményt is előállítunk, mely — előnyösen kis mennyiségben — 15 valamely I általános képletű vegyületet, vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, egy gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal, töltőanyaggal vagy hígítószerrel kombinálva. Ilyen alkalmas hígító-, töltő- vagy hordozó-20 anyagok például: tabletta és drazsé előállítására a laktóz, keményítő, talkum vagy sztearinsav, kapszulához a borkősav vagy laktóz; kúphoz a természetes vagy keményített olajok vagy viaszok; inhaláló készítményekhez a finoman eloszlatott laktóz. Inha-25 lálókészítmények előállításához az I általános képletű vegyületeket előnyösen finom szemcsenagyságban, 0,01—10 mikronméretben használjuk, és ha szükséges, a készítményhez egy bronchodilátort, például izoprenalint is adunk. A finom szemcseméretet például 30 őrléssel vagy dörzsöléssel állíthatjuk elő. A készítmények prezerváló-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, oldódást elősegítő anyagokat, ízesítő-, színezővagy illatosítóanyagokat is tartalmazhatnak. A készítményeket, ha szükséges, hosszantartó hatással 35 rendelkező alakban is előállíthatjuk. Előnyösek azok a készítmények, melyek per os adagolhatok, és hatóanyag-tartalmukat a bélszakaszban adják le. A találmányt a következő példák kapcsán részletesen ismertetjük, anélkül azonban, hogy a találmány 40 oltalmi körét kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. A példákban a „rész" elnevezés súlyrészt jelent. 1. példa 45 5- ( 6-klór-5,7-dimetil-4-oxo-4H-1 -benzopirán-2-iT>tetrazol a) 6-klór-5,7-dimetil-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav 0,5 rész benzil-trimetilammónium-hidroxidot 50 156,6 rész 4-klór-3,5-xilenol, 149,1 rész acetilén-dikarbonsav-dimetilészter és 30 rész dioxán keverékhez csepegtetünk. A reakcióelegyet 1/2 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és 320 rész 25%-os vizes nátriurnhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. 100 rész me-55 tanol hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük, a vörös oldatot lehűtjük és fölös mennyiségű híg kénsawal megsavanyítjuk. A keletkezett sárga csapadékot leszűrjük, kevés vízzel átmossuk és szárítjuk. A csapa-60 dékot részletenként 850 rész klórszulfonsavhoz adjuk 4
