165343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-oxo- 4H- 1-benzopirán-2-IL-tetrazol-származékok előállítására
165343 5 6 anyagok, vagy ismert kiindulóanyagokból állíthatók elő hagyományos módszerekkel. Megjegyezzük, hogy bár a szubsztituálatlan tetrazolcsoportot delokalizált formában ismertettük a fentiekben, ugyenezen csoport más fajtái is általánosan alkalmazhatók. Az R5 , R 6 , R7 és R g szubsztituensek közül bármelyik reakcióba léphet a reagensekkel a reakciókörülmények során (akár a végső lépésében, akár az intermedierek előállításánál). Ezért ajánlatos, hogy ahol szükséges vagy megkívánt, a reakciókat reagensekként egyszerű származékokkal végezzük. így az a) eljárási változatban, ahol az Rs , R 6 , R 7 és R 8 csoportok közül az egyik hidroxialkoxi-csoport, a II általános képletű vegyület hidroxilcsoportján észteresítve vagy düúdropiranil-csoporttal helyettesítve használható, és a keletkezett észtervagy dihidropiranilszármazék az I általános képletű vegyületté alakítható, például hidrolízissel. Az I általános képletű vegyületek és intermedierjeik a reakcióelegyekből a hagyományos módszerekkel különíthetők el. A fentiekben leírt eljárásokkal az I általános képletű vegyületek vagy bázikus sóik állíthatók elő. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik az olyan eljárás is, melynek során valamely keletkezett bázikus sót kezelve a szabad I általános képletű vegyületet állítjuk elő, vagy egyik származékot egy másik származékká alakítunk át. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható származékai közé tartoznak a gyógyászatilag alkalmazható sók. Alkalmas sók a vízoldható sók, például az ammónium-, alkálifém(például nátrium-, kálium- és lítium-) és alkáliföldfém(például kalcium- vagy magnézium-) sók, valamint egy alkalmas szerves bázissal, például rövidszénláncú alkilaminokkal, például metüaminnal vagy etilaminnal, egy szubsztituált rövidszénláncú aikilaminokkal, például egy hidroxilcso porttal szubsztituált aikilaminokkal, vagy egyszerű monociklusos nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekkel, például piperidinnel vagy morfolinnal alkotott sók. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik hasznosak, mivel az állati szervezetben gyógyászati hatást fejtenek ki; főleg azért alkalmasak, mert meggátolják a farmakológiai mediátorok kiválasztását és hatását, melyek a különböző típusú antitestek és egy specifikus antigén, például a reagin antitest és specifikus antigén (lásd az A példát) kombinációjává keletkeznek. Emberben a vegyületek előzetes adagolása meggátolja mind az objektív, mind a szubjektív elváltozásokat, melyek a specifikus antigén érzékeny alanyok által történő belélegzésével léphetnek fel. így e vegyületek alkalmasak asztma, például allergikus asztma kezelésére. Ugyancsak használhatók a találmány szerinti vegyületek az úgynevezett „belső asztma" esetén (amikor a külső antigénnel szemben nem mutatható ki érzékenység). A találmány szerinti vegyületek más, olyan körülmények között is használhatók kezelésre, ahol a megbetegedésért az antigén-antitest reakció a felelős, például szénaláz és csalánkiütés esetén. A fentiekben említett alkalmazás céljára az adagolt dózisok természetesen változóak, az alkalmazott ve-5 gyülettől, az adagolás módjától és a kívánt kezeléstől függően. Általában azonban kielégítő eredmények érhetők el, ha a vegyületeket 0,1-50 mg/kg állattestsúly dózisban adagoljuk, az A példában leírt vizsgálatban. Ember számára a teljes napi dózis 1 és 3500 mg 10 között van, mely adagolható osztott dózisokban, naponta 1-6 alkalommal, vagy elosztott hosszantartó formában. így az adagolásra szolgáló dózisformák (inhalálással vagy per os) 0,17-600 mg vegyületét tartalmaznak, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag 15 alkalmazható hígítószerrel, hodrozóanyaggal vagy töltőanyaggal együtt. A találmány oltalmi körébe tartozik az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására szolgáló eljárás is, melynek során 20 egy I általános képletű vegyületet, vagy annak egy sóját egy alkalmas, gyógyászatilag használható kationt, például nátrium-, kálium-, kalcium-, ammónium-, vagy egy megfelelő nitrogéntartalmú szerves kationt tartalmazó vegyülettel, például egy bázissal, 25 vagy ioncserélő gyantával kezelünk. Általában előnyös a gyógyászatilag alkalmazható sókat úgy előállítani, hogy a szabad I általános képletű vegyületeket egy megfelelő bázissal, például egy alkáliföldfémvagy alkálifém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidro-30 génkarbonáttal kezeljük vizes oldatban, vagy valamely I általános képletű vegyület egy sóját egy másik sóvá cserebomlással átalakítunk. Ha erősen bázikus Vegyületet használunk, vigyázni kell arra, hogy például a hőmérsékletet megfelelően alacsony értéken tartsuk, 35 hogy az I általános képletű vegyület ne hidrólizálódjék vagy ne bomoljon el. A gyógyászatilag alkalmazható sók a reakcióelegyből például oldószeres kicsapással és/vagy az oldószer eltávolításával, például fagyasztva szárítással választhatók el. 40 Az Rs , R«, R 7 és Rg csoportok jelentése a következő lehet: hidrogénatom, egyenes vagy elágazó, például 1—5 szénatomos alkilcsoport, klór- vagy brómatom, 2-5 szénatomos alkenÜ-» például afli]csoport, fenü-, benzil-, acetiloxi-, egyenes vagy el-45 ágazó, például 1-6 szénatomot tartaltnazó alkoxjcsoport, alkoxi-alkoxi-csoport, melyben mindkét alkoxicsoport 1-5 szénatomot tartalmaz, 1-5 szénatomos hidroxi-alkoxi-csoport, vagy 5 vagy 6 tagú oxigéntartalmú heterociklusos csoporttal szubszti-50 tuált 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például tetrahidrofuriloxi-csoport. A jelen leírásban és az igénypontokban a „rövidszénláncú" jelző, például az alkil- vagy alkoxicsoport előtt alkalmazva, azt jelenti, hogy e csoportok leg-55 feljebb 6 szénatomot tartalmaznak. A találmány egy előnyös megvalósítási változata szerint IL általános képletű vegyületekért állítunk elő, melyekben R5L , R 6 L , R 7 L és Rg L azonos vagy egymástól eltérő csoport és jelentésé .hidrogénatom, 60 alkilcsoport, halogénatom, hidroxil-, aíkenil-, fenit, 3
