165343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-oxo- 4H- 1-benzopirán-2-IL-tetrazol-származékok előállítására
165343 R7 illetve R 8 csoportokkal megegyező jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy R5C , R 6 C , R 7 C és R 8 C közül legalább az egyik egy rövidszénláncú alkoxicsoport, hidrolizálunk, és kívánt esetben az a)-e) eljárásváltozatok bármelyikével előállított I általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett sóvá alakítjuk. Alkalmas oldószerek, melyekben a reagensek a reakciókörülmények között oldódnak, így például az N,N-dimetilformamid. Ilyen oldószer ezenkívül a dimetilszufoxid, tetrahidrofurán, dietilénglikol és az etil-metilglikol. A reakciót előnyösen 20 és 130 C° közötti hőmérsékleten végezzük, 1 és 20 óra közötti reakcióidőt alkalmazva. A reakció során alkalmazott azid előnyösen ammónium- vagy alkálifémazid, például lítium- vagy nátriumazid, azonban használhatók más azidok, például alumíniumazid vagy nitrogéntartalmú bázisok azidjai, például mono-, di-, trivagy tetrametilammónium-, anilínium-, morfolíniumvagy piperidiniumazidok is szükség esetén. Ha nem alkálifémazidot használunk, az azidot a reakcióelegyben képezhetjük. A reakcióhoz, ha szükséges, egy elektronakceptort, például alumíniumkloridot, bórtrifluoridot, etánszulfonsavat vagy benzolszulfonsavat alkalmazhatunk. A találmány egy megvalósítási változata szerint a reakció végezhető hidrogénazid alkalmazásával, 20 és 150 C° közötti hőmérsékleten, egy megfelelő oldószerben, atmoszférikusnál nagyobb nyomáson. Ha azidkent nem hidrogénazidot használunk, így például nátriumazidot, a reakciótermék a megfelelő tetrazolsó lesz. Ez a só könnyen szabad savvá alakítható például erős savval, például sósavval kezelve. Az a) eljárásváltozat során az I általános képletű vegyület keletkezése valószínűleg a XVIII általános képletű intermedieren keresztül történik. A b) eljárásváltozat során ha X benzilcsoportot jelent, a csoport vagy hidrogénhalogenid, például hidrogénbromid ecetsavban történő alkalmazásával, vagy katalitikus hidrogénezéssel, például palládiumkatalizátor alkalmazásával a reakciókörülmények között inert oldószerben, például etanolban távolítható el. Ha X jelentése acilcsoport, a csoport enyhén bázikus körülmények között, például anilinnel vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal hasítható le. A c) eljárásváltozatban a dehidrogénezést oxidációval végezhetjük, egy enyhe oxidálószer, például szeléndioxid, palládiumszén, klóranil, ólomtetraacetát vagy trifenilmetil perklorát alkalmazásával. Végezhetjük a dehidrogénezést indirekt úton is, halogénezéssel, majd ezt követően halogénhidrogén kihasításával, például N-brómszukcinimiddel vagy piridiniumbromid perbromiddal történő kezeléssel, melynek során a 3-brómszármazékot állítjuk elő, melyet azután debrómhidrogénezünk. A reakció olyan oldószerben végezhető, amely a reakciókörülmények között inert, azaz például valamely halogénezett szénhidrogénben, xilolban vagy jégecetben. A reakció emelt hőmérsékleten, például 20 és 150 C° közötti hőmérsékleten végezhető el. A d) eljárásváltozat során a hidrogénezést katalitikus hidrogénezéssel, például szénre felvitt palládiumkatalizátor alkalmazásával egy megfelelő oldószerben, például etanolban végezzük. A reakció álta-5 Iában 20 és 80 C° között, előnyösen az atmoszférikusnál kissé magasabb nyomáson végezhető. Azokat a II általános képletű vegyületeket, melyekben Y jelentése cianocsoport, a megfelelő IV általános képletű vegyületek dehidratálásával állít-10 hatjuk elő, ahol a IV általános képletben R a fent megadott jelentésű, vízelvonószerként például foszforoxikloridot használva. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a dehidratálószer legalább egyenértéknyi mennyiségben legyen jelen a IV általános 15 képletű vegyülethez képest. Ha a vízelvonószer reagálna az Rs , R 6 , R 7 és R g csoportok valamelyikével (például hidroxilcsoport esetén), olyan megfelelő vízelvonószert kell alkalmazni, hogy a mellékreakció a kívánt reakcióhoz képest igen kicsi legyen. Ha 20 szükséges, a reakciót egy savkötőszer, például trietilamin jelenlétében végezzük. Dolgozhatunk egy oldószer, például N,N-dimetilformamid, dimetilszulfoxid, piridin, benzol vagy hexametil-foszforamid jelenlétében, vagy használhatjuk reakcióközegként a vízel-25 vonószer feleslegét is. A reakciót 0 és 200 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük, az alkalmazott vízelvonószertől függően. Ha foszforoxikloridot használunk, az alkalmazható hőmérséklet 0 és 100 C° között van. A IV általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk 30 elő, hogy egy V általános képletű vegyületet, melyben R a fent megadott jelentésű és Rx rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, ammóniával reagáltatunk, az észterekből történő amidelőállításnál szokásos technikával, például oldószerként alifás alkoholt használva, 35 0 és 120 C° közötti hőmérsékleten. A VII és XIV általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy X általános képletű vegyületet, ahol R és X az előzőekben megadott jelentésű, egy aziddal reagáltatunk. A reakciót gyakorlatilag 40 ugyanolyan körülmények között végezzük, mint azt a fentiekben az a) eljárásváltozatnál leírtuk. A X általános képletű vegyületek a XI általános képletű vegyületek — ahol R és X a fent megadott jelentésű — foszforpentakloriddal történő reakciójával 45 állítható elő. A VII és XIV általános képletű vegyületek előállíthatók az I általános képletű vegyületekből is, önmagukban ismert módszerekkel, például X-Hal általános képletű vegyületekkel reagáltatva, ahol X a fent 50 megadott jelentésű és Hal halogénatomot jelent. A XV általános képletű vegyületek a megfelelő I általános képletű vegyületek szelektív hidrogénezésével állíthatók elő, vagy a fenti a) eljárásváltozathoz hasonló módon képezhetők, kiindulási anyagként a 55 megfelelő kromanon-2-karbonsavat (nitrilen keresztül) használva. A XVI és XVII általános képletű vegyületek a fentiekben az I általános képletű vegyületek előállítására megadott módszerekkel állíthatók elő. 60 Az V és XI általános képletű vegyületek ismert 2
