165335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsavak új, ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoilaminoszármazékainak előállítására
165335 5 itt ,,fenoxi-(fenü)-foszfinamido" vegyületnek nevezzük. A találmány szerinti amidok előállításánál úgy járunk el, hogy valamely aminocsoport-tartalmú cefem-karbonsavat alkalmas oldószerben, az acilezendő primer amincsoportra vonatkoztatva legalább egyenértéksúlynyi mennyiségben elegyítünk vagy keverünk az ötértékű foszfort tartalmazó foszfinsavkloriddal vagy -bromiddal, 7,5 körüli, de semmiképpen sem olyan pH-értéken, hogy a cefem-karbonsav béta-laktám-gyűrűje jelentősebb mértékben bomlást szenvedjen. A pH értékét ezért kb. 12 alatt és előnyösen kb. 8 és 10 között tartjuk. Ezt a pH-tartományt pufferoldat alkalmazásával érjük el és tartjuk fenn. Az aminocsoport-tartalmú oldallánccal rendelkező cefem-karbonsavak és sóik acilezése céljából előnyösen víztartalmú közeget alkalmazunk. A vizet bármely vízzel elegyedő inert szerves oldószerrel együtt alkalmazhatjuk. Szerves oldószerrendszereket alkalmazunk célszerűen akkor, ha az eljárásban az aminocsoporttartalmú cefem-karbonsav vegyületek észtereit használjuk. Alkoholos oldószereket, így metilalkoholt, ciklohexanolt stb. is használhatunk olyan esetben, amikor a vizes fázistól való elválasztás az eljárás foganatosításának nem elsőrendű célja, azaz például, amikor a már tisztított aminocsoport-tartalmú cefem-karbonsav ötértékű foszfort tartalmazó foszfinamidját kívánjuk előállítani. Reakcióközegként vízzel együtt vagy víz helyett alkalmazható inert szerves oldószer lehet valamely alifás nitril, például acetonitril stb., valamely alifás keton, például aceton vagy metiletilketon, valamint egy sor más hasonló oldószer. A reakcióhőmérséklet az eljárásnak nem kritikus jellemzője és az tág határok között változtatható. A legjobb eredmények elérése érdekében mégis -25 °C és 80 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteket alkalmazunk. Az aminocsoport-tartalmú cefalosporin antibiotikumok szennyezett, vizes elegyekből történő elválasztására kidolgozott eljárás megvalósításánál a kiindulási anyagot célszerűen alkálifém- vagy ammóniumsó alakjában alkalmazzuk, tekintettel arra, hogy a só vízben oldható. Kívánt esetben azonban a szabad savat is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként különlegesen fontos szerepet töltenek be azok az aminocsoport-tartalmú cefalosporin-vegyületek, amelyeket fermentációval állítanak elő és amelyeket az azokat oldatban vagy szuszpenzióban tartalmazó vizes fermentlevekből vagy szennyezett oldatokból el kell választani. Ilyen vegyület például a cefalosporin C és ennek analogonjai, a cefalosporin Cc , a cefalosporin CA (piridin), a dezacetilcefalosporin C, az A 16884-es, A168861-es és A16886II-es antibiotikumok. A találmány szerinti acilezett aminovegyületek, amelyek a fermentációs úton előállított anyagok származékai, hasznos közbenső vegyületek az antibiotikumok kinyerésére a termelésükre alkalmazott fermentációs közegekből. A találmány szerinti eljárás ugyan-6 akkor jól alkalmazható bármely aminocsoport-tartalmú cefalosporin elválasztására olyan elegyekből vagy keverékekből, amelyekben az éppen előfordul. Egyes esetekben például kívánatos lehet a szabad aminocso-5 portot tartalmazó cefalosporin észterek elválasztása reakcióközegeikből. Az ilyan aminoészterek acilezett származékainak a találmány szerinti előállítása a megfelelő szerves oldószerben jól alkalmazható a teljes antibiotikum gyártási folyamat egyik lépéséig ként. A találmány oltalmi köre kiterjed az aminocsoport-tartalmú cefalosporin vegyületek ötértékű foszfor-amidjainak új ciklohexanonos oldataira is. Ezek az oldatok közbenső termékekként használhatók fel 15 értékes vegyületek elválasztására nyers keverékeikből vagy értékes cefalosporin típusú antibiotikumok elővegyületeiként. Savas vagy lúgos anyagokkal, például vizes sósavoldattal például 1—2 pH-értékig vagy például vizes nátrium-hidroxid-oldattal például 8-10 20 pH-értékig hígíthatjuk ; vanyíthatjuk, illetve lúgosíthatjuk őket, majd ezt követően bázisos alkálifémsóval, például nátriumacetáttal kezelve az oldatot újra kicsaphatjuk vagy kinyerhetjük az aminocsoport-tartalmú cefalosporin vegyület alkálifém-sóját. Vagy más 25 példaként a 7-acilaminocefem-karbonsav-vegyületek ötértékű foszfort tartalmazó foszforamidjainak ciklohexanonos oldatait ciklohexilaminnal kezelve az amid megfelelő ciklohexilamin sóját csaphatjuk ki. Az amid ciklohexilamin sóját azután szűréssel, centrifugálással 30 va gy valamely más szokványos módszerrel elválasztva, azt megfelelő szerves oldószerrel vagy hígítószerrel keverjük, karbonsavhalogeniddel kezelve előállítjuk a kevert anhidridet, majd azt bázis jelenlétében foszforpentakloriddal kezelve iminokloriddá, ez utóbbit 1—6 35 szénatomot tartalmazó alkohollal kezelve iminoéterré alakítjuk, végül az iminoétert vízzel kezelve lehasítjuk az acil oldalláncot és termékként megkapjuk az alapvegyületet. Az olyan vegyületeket, mint a cefalosporin C-ből a 7-ACA, a dezacetoxicefalosporin 40 C-ből a 7-ADCA vagy más ezekhez hasonló cefémmagot tartalmazó vegyületeket reakciókeverékeikből elválaszthatjuk oly módon, hogy azokat p-toluolszulfonsawal ilyen sóik alakjában kicsapjuk. E vegyületeket azután ismert módszerekkel újra acilezve, az 45 ismert antibiotikum vegyületek széles sorát állíthatjuk elő, mint például a cefalotint, a cefaloglicint, a cefalexint és más ezekhez hasonló antibiotikumokat. E lehasítási reakciót a XXV általános reakcióegyenlet szemlélteti. 50 A reakciót előnyösen hajthatjuk végre például oly módon, hogy az ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoilamino-származék anhidridjét vagy ciklohexilamin sóját szerves bázis jelenlétében a reakció lényegében teljessé válásához elegendő ideig, rendesen 55 0,25—3 órán át reagáltatjuk foszforpentakloriddal. Az így kapott terméket azután valamely kevés szénatomszámú alkanollal, például metilalkohollal, etilalkohollal stb. majd vízzel reagáltatjuk. Szerves bázisként egy sor szerves nitrogéntartalmú 60 vegyületet használhatunk. Előnyösek közülük a 8-nál 3
