165335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsavak új, ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoilaminoszármazékainak előállítására
165335 7 kisebb pKa-jú szekunder és tercier aminők, mint a piridin, piperidin, a trialMlaminok, mint a trietilamin, tributilamin stb., a dialkilaril-aminok, mint a dimetilanilin, dietilanilin stb., valamint a szakember előtt ismert egy sor más hasonló amin. Az alkanollal és a vízzel végrehajtott reakció időtartama az eljárásnak nem kényes és lényeges jellemzője, és a reakcióidő e részfolyamatok esetében tág határok között változtatható. Általában előnyös a reakció egész tartama alatt viszonylag alacsony hőmérsékleteken dolgozni A legjobb eredményeket akkor érjük el, ha -50 °C és 20 °C, előnyösen -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleteket alkalmazunk. Az ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoilaminovegyületek ciklohexilamin sói azzal az egyedülálló tulajdonsággal rendelkeznek, hogy könnyen kezelhető kristályos csapadékokat alkotnak, míg az ötértékű foszfort tartalmazó foszfinsavamidok egy sor más elsőrendű, másodrendű vagy harmadrendű aminnal ákotott sói különböző mértékben oldhatók vagy kristályos sóképzés helyett inkább olajok vagy gyanták alakjában keletkeznek. A találmány ez utóbb említett vonatkozásának megfelelően, az aminocsoportot tartalmazó acilamido-csoporttal rendelkező cefem-karbonsav vegyületet a szabad sav vagy célszerűen valamely vízoldható só alakjában (például a fentiekben leírt alkálifém- vagy ammóniumsó alakjában) a vizes közegből oly módon nyerjük ki, hogy a cefem-karbonsav-vegyületet 7,5 fölötti és előnyösen 8 és 10 közötti pH-nál valamely fent leírt ötértékű foszfort tartalmazó foszfinsavhalogeniddel reagáltatjuk, és így a cefemkarbonsavat a megfelelő ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoil-amino-származékká alakítjuk. Az így kapott vizes oldatra ciklohexanont rétegezünk vagy azt másként érintkeztetjük a vizes oldattal, az egész rendszert tetszőleges módon keverjük és pH-ját 5-nél kisebb értékre állítjuk be, miközben a rendszert célszerűen a jégfürdőéhez közeli hőmérsékletre (például kb. —10 °C és kb. 5 °C közötti hőmérsékletre) hűtjük, amikor is az ötértékű foszfort tartalmazó foszfinsav-amid származék a ciklohexanonos fázisba oldódik át. A találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazásai azt mutatták, hogy a vizes oldathoz képest egyharmadnyi térfogatú ciklohexanonnal az ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoil-amino-származék teljes mennyiségét extraháltatjuk a vizes oldatból. Nyilvánvaló, hogy az extraháláshoz ilyen irányú kívánság szerint ennél nagyobb mennyiségű ciklohexanont is alkalmazhatunk, aminek eredménye viszont az, hogy az ötértékű foszfort tartalmazó foszfinsav-amid hígabb oldatát kapjuk. A legjobb eredmény elérése érdekében az ötértékű foszfort tartalmazó foszfinsavamid vizes oldatának egy térfogatára számítva 0,30-10 térfogat ciklohexanont alkalmazunk. Ha a cefem-karbonsav kiindulási anyagot kívánjuk kinyerni, az ötértékű foszfort tartalmazó foszfinsavamidot tartalmazó ciklohexanonos oldatot elválasztjuk a vizes fázistól és 1 órán vagy ennél hosszabb időn 8 át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amikor is a cefem-karbonsav kiindulási anyaga kiválik az oldatból. A kiindulási anyag kinyerését elősegíthetjük bázisos só, pl. alkálifém-acetát (például nátriumace-5 tát, káliumacetát stb.) hozzáadásával. Változatként eljárhatunk úgy is, hogy a cefem-karbonsav kiindulási anyag ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoil-amino-származékát tartalmazó ciklohexanonos oldatot a vizes fázistól való elválasztás után 10 dklohexilaminnal kezeljük, amikor is az ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoil-amino-származék ciklohexilamin sója csapadékként válik ki az oldatból. A sót azután ismert módszerekkel választhatjuk el a nedves ciklohexanontól. 15 Egyes esetekben, az amid-só nedves ciklohexanonos szuszpenziójának hosszabb (14-16 órás nagyságrendű) keverése után azt figyeltük meg, hogy a dialkoxifoszfinamidok esetében az alkilcsoportok egyikének helyére hidrogén lép, úgyhogy a kapott 20 foszfinamid részlegesen hidrolizáltnak mondható. Amint azt tehát a fentiekben kimutattuk, a cefalosporin C vagy más, a cefem-molekula 7-helyzetű amino-nitrogénjéhez kötött 5-amino-adipoil-csoportot tartalmazó rokon vegyületek ötértékű foszforamid-25 jának ciklohexilamin sóját felhasználhatjuk a 7-ACA vagy más megfelelő, cefém-magot tartalmazó vegyület előállítására vagy a megfelelő cefalosporin kiindulási anyag tisztább körülmények közötti kinyerésére. A találmány alapelveinek ismertetése után azt az 30 oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákon kívánjuk részletesebben szemléltetni. 1. példa 7-[5'-karboxi-5'-(difenoxifoszfinoil-arnido)-valeramido] 35 -3-acetoxi-A3 -cefem-4-karbonsav ciklohexilamin só előelőállítása 68 g cefalosporin C mononátrium sót (a tényleges hatóanyag-tartalom 84%) 13-16 °C hőmérsékleten 1800 cm3 víz és 450 m 3 acetonitril elegyének 40 oldatában keverjük. Az oldat pH-ját 15 cm3 nátriumborát 210 g nátriumhidroxid 63 g víz 900 cm3 összetételű nátriumborát puffer oldat hozzáadásával 45 kb. 9-re állítjuk be. A reakciókeverékhez ezután 91 g difenil-foszforsav-kloridot adunk és a keletkezett oldatot erőteljesen keverjük, miközben az oldat pH-ját előbb 55 cm3 nátriumborát puffer oldat, majd kb. 90 cm3 25%-os nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 8,6 50 és 8,8 között tartjuk. A hőmérsékletet a reakció teljes tartama alatt, azaz kb. 40 percen át 13-16 °C között tartjuk. Az így kapott oldat pH-ját ezután tömény sósav adagolásával kb. 6,8-ra állítjuk be, majd a reakcióke-55 véreket keverés közben jégfürdőn hűtjük és 600 cm3 ciklohexanont adunk hozzá. A rendszer pH-ját tömény sósav hozzáadásával kb. 2-re csökkentjük, miközben hőmérsékletét 5 °C alatt tartjuk. Ezután az egész reakciókeveréket kb. 20 percig hűtőszekrény-60 ben tartjuk, majd a felső szerves réteget elválasztjuk a 4
