165335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsavak új, ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoilaminoszármazékainak előállítására
165335 3 olyan alternatív eljárásra, a cefalosporin C és más, az oldalláncban aminocsoportot tartalmazó cefem-3-karbonsavak kinyerésére az ezeket tartalmazó szennyezett vagy többkomponensű oldatokból, amely lehetővé teszi az aminocsoportot tartalmazó ilyen vegyület regenerálását, visszanyerését. A találmány szerinti eljárást jellemzi, hogy kb. 7,5 fölötti pH-értéken a primer aminocsoporttal rendelkező cefem-3-karbonsav-típusú vegyületet tartalmazó folyékony elegyet valamely IV általános képletű ötértékű foszfort tartalmazó szerves foszfinsav halogeniddel reagáltatjuk, amely általános képletben az X halogén-, célszerűen klór- vagy brómatom, az Rj és az R2 jelentése pedig 1—4 szénatomos alkoxi-, fenilvagy fenoxicsoport, és ily módon az aminocsoportot tartalmazó cefem-karbonsav-vegyület ötértékű foszfort tartalmazó foszfinsav amidját állítjuk elő, majd kívánt esetben az így kapott vegyületet ciklohexanonnal extraháljuk. A ciklohexanonban oldott foszfinoilamino-cefemkarbonsav-típusú vegyületeket közbenső vegyületekként használjuk fel arra, hogy segítségükkel valamely szabad aminocsoportot tartalmazó cefem-karbonsavtípusú vegyületet valamely szennyezett oldatából regeneráljunk. Amennyiben ez a kívánt cél, a foszfinoilamino-cefem-karbonsav-vegyület ciklohexanonos oldatát állni hagyjuk vagy a só kicsapására savanyú vagy lúgos pH-n valamely sóképző anyaggal kezeljük. Az aminocsoportot tartalmazó cefem-karbonsav-vegyület foszfinoil-származékának ciklohexanonos oldatában azonban a vegyületet bázisokkal alkotott, előnyösen ciklohexilamin sójává is átalakíthatjuk. A kicsapódott ciklohexilamin sót a ciklohexanon szűrlettől szokványos módszerekkel választjuk el, majd valamely alkalmas oldószerbe vagy hígítószerbe víve tovább reagáltathatjuk. A foszfinoilamino-cefem -karbonsavak ciklohexamin sóit például acetilkloriddal kezelve metilénkloridban, bázis jelenlétében, a cefem-karbonsav kevert anhidridjét állíthatjuk elő, amelyből foszforpentakloridos kezeléssel az iminokloridot kaphatjuk. Ehhez rövidszénláncú alkanolt adva az iminoétert állíthatjuk elő, majd ebből vízzel lehasítva az oldalláncot, a megfelelő cefem-karbonsav vegyületet kaphatjuk meg. E magvegyületek értékes közbenső vegyületekként használhatók fel az olyan cefem-karbonsavtípusú antibiotikumok előállításánál, mint a cefalotin, cefaloridin és cefaloglicin. Az új ötértékű foszfort tartalmazó foszfinsavszármazékok az V általános képlettel írhatók le, amelyben az Rí és R2 1—4 szénatomos alkoxi-, fenil-, vagy fenoxicsoport, az R4 jelentése pedig VIII általános képletű gyök, amely általános képletben az R6 jelentése 2—8 szénatomos alkanoiloxi-csoport, és Y -NH-CH(COOH)-(CH2 ) 3 -CO-képletű csoport. A találmány oltalmi köréhez tartoznak a fentiekben leírt vegyületek bázisokkal alkotott sói, előnyösen ciklohexamin sói is. Amint ezt a továbbiakban még részletesebben tárgyaljuk, a fent meghatározott vegyületek ciklohexamin sói ismert, hidroxilcsoportot 4 nem tartalmazó oldószerekben és különösen ciklohexanonban viszonylag oldhatatlanok, ami lehetővé teszi a foszfinoilamino-cefem-karbonsav egyszerű és hatékony kinyerését az ilyen amidot tartalmazó 5 ciklohexanonos frakcióból. A találmány szerinti vegyületeket célszerűen ciklohexilamin sóik alakjában állíthatjuk elő, minthogy ezek egyszerű eszközt jelentenek ahhoz, hogy az antibiotikumot szilárd, tiszta alakban kapjuk meg. 10 Az aminocsoportot tartalmazó cefem-karbonsav kiindulási vegyületként bármely olyan kondenzált dihidrotiazin-béta-laktám vegyületet (cefalosporingyűrű-rendszer) alkalmazhatunk, amely primer aminocsoportot tartalmaz és az ötértékű foszfort tartal-15 mázó foszfinsavhalogenid reagenssel végrehajtandó reakció céljából vízben vagy valamely más alkalmas oldószerrendszerben oldhatóvá tehető. Közvetlenül a felhasználás előtt a cefem-karbonsav-vegyület a szabad aminosav, annak vízben oldódó sója, zwitterion 20 (belső só) vagy észter alakban is lehet. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott cefem-karbonsav vegyületek gyakran vizes fermentlevekben vagy azok komplex oldataiban találhatók, amelyekből kívánatos a lehető legnagyobb mennyiségű cefem-vegyületet 25 kinyerni. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazott egyes vegyületekben az aminocsoport —NH3 -csoportként olyan só részeként lehet jelen, amelynek vagy magán a molekulán belül, például COO" alakban vagy kívülről szolgáltatott 30 megfelelő negatív töltésű anionpárja van. A műszaki és a szabadalmi irodalom nagyszámú olyan vegyületet ír le, amelyek a találmány szerinti eljárásban jól alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás során alkalmazható, 35 aminocsoport-tartalmu cefalosporin vegyület például a cefalosporin C. A találmány szerinti új ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoilamino-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy az aminocsoportot tartalmazó meg-40 felelő cefem-karbonsav vegyületet valamely IV általános képletű foszfinsavhalogeniddel reagáltatjuk, amely általános képletben az Rj és R2 jelentése megegyezik a korábban már megadottal, az X pedig klór- vagy brómatom. A találmány megvalósítása 45 során alkalmazható foszfinsavkloridok képviselőiként említhetjük meg a dietil-foszfinsavkloridot, dimetilfoszfinsavkloridot, difenil-foszfinsavkloridot, diizopropü-foszfinsavkloridot, di-izobutil-foszfinsavkloridot, dibutil-foszfinsavkloridot és még egy sor más 50 foszfinsavkloridot. Ugyancsak használhatjuk a megfelelő foszfinsavbromidokat is, gazdaságossági okokból azonban a kloridok alkalmazása előnyösebb. Az ötértékű foszforsav- és foszfonsavhalogenideket is a leírás további részeiben a foszfinsav és származé-55 kaiként jelöljük. így például a XXII képletű vegyületből előállított megfelelő ötértékű foszfort tartalmazó amidot „dimetoxi-foszfinamido" vegyületnek nevezzük. Foszfonsavhalogenid például a XXIII képletű fenil-(fenil)-foszfonsavbromid, az ebből kapott meg-60 felelő ötértékű foszfort tartalmazó foszfonamidot 2