165335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsavak új, ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoilaminoszármazékainak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI I HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. I. 10. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1971.1.11.(105 673) Közzététel napja: 1974. III. 28. Megjelent: 1976. II. 29. (EI-401) 165335 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltaláló: JLUNN William Henry Walker, vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana Amerikai Egyesült Államok Eljárás cefem-karbonsavak új, ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoilamino-származékainak előállítására 1 A találmány tárgya eljárás cefem-karbonsav-vegyületek új, ötértékű foszfort tartalmazó foszfinoil-amino-származékainak előállítására. Az új vegyületek a cefem-karbonsav-antibiotikumok előállításában közbenső termékként használhatók fel. 5 A találmány célkitűzései közé tartozik még a cefem-karbonsav-vegyületek kinyerése és/vagy elválasztása az új foszfmsav-amidok segítségével. A cefem-karbonsav-vegyületek egy cefem-magnak nevezett, kondenzált béta-laktám-gyűrűvel rendelkező 10 dihidrotiazin-gyűrűt tartalmaznak, amint azt a II szerkezeti képlet is mutatja. A szakma sokszáz példájának tanúbizonysága szerint a fenti II általános képletben az R lényegében bármilyen szerves gyököt jelenthet. 15 A fenti II általános képlet által felölelt cefalosporin C-típusú vegyületeket gyakran származtatják le a 3 093 638 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint fermentációval előállított cefalosporin C-ból, amely a 20 III általános képletnek felel meg. A cefalosporin C, azaz a 7-[(5'-karboxi-5'amino-valeril)-amino]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav gyenge antibiotikum, nagyobb jelentőségű viszont a közönségesen 7-ACA rövidítéssel jelölt 25 7-amino-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav forrásaként. A 7-ACA ismert hasító eljárásokkal állítható elő és azt közbenső vegyületként alkalmazzák egy sor cefem-karbonsav-antibiotikum, így például a cefalotin, a cefaloridin és a cefaloglicin előállítására, ame- 30 lyek a cefalosporin C-nél lényegesen hatásosabbak. Minthogy az ezen antibiotikumok előállítására alkalmazott eljárásokban a cefalosporin C igen értékes vegyület, a szakmában dolgozók szüntelenül kutatnak olyan módszerek után, amelyekkel az oldott cefalosporin C a fermentációs szilárd anyagok elválasztása után a fermentléből vagy a cefalosporin C-t tartalmazó úgynevezett gyanta-eluátumból az eddigieknél hatékonyabban választható el. A cefalosporin C gyanta-eluátum oldatait oly módon kapjuk, hogy a szűrt fermentlevet a cefalosporin C-t abszorbeáló vagy adszorbeáló oszlopokon vezetjük keresztül, majd az oszlopokat a benne megkötött cefalosporin C-t oldó valamely vizes folyadékkal mossuk. Hatásos módszereket dolgoznak ki, amelyekkel a fermentlevekből és a gyanta-eluátumokból az eddigieknél nagyobb mennyiségben nyerik ki a cefalosporin C-t. Ismeretes például egy eljárás a 7-ACA előállítására cefalosporin C-ből, amelynek lényege, hogy a karboxilcsoportok megvédését megelőzően az amino-adipoil-oldalláncban az aminocsoportot ó-halogén- vagy a, a-dihalogén-{2-4 szénatomos)-alkanoilcsoporttal acilezik, az így kapott vegyületet halogénezőszerrel kezelve a 7-helyzetű aminocsoportot imino-halogeniddé, majd ez utóbbit imino-éterré alakítják, végül az imino-étert 7-ACA-vá hidrolizálják. Ez a javított módszer igen jelentős, ugyanakkor azonban alkalmazóját kényszeríti is a 7-ACA előállítására. A cefalosporin-kémiában ugyanakkor viszont igény van 165335 1
