165323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új !H-S- triazolo [4,3-A] [1,4] benzodiazepinszármazékok előállítására
165323 3 4 elektro sokk-teszttel, orálisan körülbelül 0,4 mg/kg dózistól adagolva; egereken sztrichningörcs-teszttel orálisan körülbelül 1,5 mg/kg dózistól adagolva és egereken pentetrazol-teszttel orálisan körülbelül 0,05 mg/kg dózistól adagolva állapítottuk meg. Az indulat- 5 elfojtó hatás egereken körülbelül 0,3 mg/kg dózistól orális adagolással a támadási reakció gátlásából, míg a központi idegrendszert nyugtató általános hatás például egereken orális adagolással a narkózist növelő hatásból és az izomösszehúzódás-tesztből, valamint a 10 megfigyelési tesztből állapítható meg. Az említett és további hatástulajdonságok - melyek a kiválasztott standard vizsgálatokkal [W. Theobald és H.A. Kunz: Arzneimittelforschung 13, 122 (1963), valamint W. Theobald és munkatársai: Arzneimittelforschung 17, 15 561 (1967)] bizonyíthatók - jellemzik az I általános képletű vegyületeket, valamint szervetlen és szerves savakkal képezett, gyógyászatilag elfogadható addíciós sóit, mint nyugtató- és görcsoldószerek hatóanyagát, s így ezek például feszült és izgatott idegállapo- 20 tok, valamint epilepszia kezelésére alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek közül különösen jelentősek azok, melyekben R% hidroxicsoport és az A metiléncsoport, és ezeken belül.is elsősorban azok, amelyekben a klóratom 8-helyzetű, így például a 25 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-1-metanol. Azok a vegyületek, melyekben az Rt monoarilmetoxi-csoportot jelent, a sajátos farmakológiai hatás mellett különösen jelentősek közbenső termékként az olyan megfelelő vegyületek előállítása- 39 ra, amelyekben az Rí hidroxicsoportot jelent. Ezek közül a vegyületek közül ugyancsak előnyösek azok, melyekben R2 klóratom és R 3 hidrogénatom, fluorvagy klóratom és az R! csoport előnyösen könnyen lehasítható, csoport mint a benziloxi- vagy a p-met- 35 oxi-benziloxi-csoport. Az Rj helyén dialkil-aminocso portot tartalmazó vegyületek közül különleges gyógyászati jelentőségűek azok, amelyekben a dimetü-amino- vagy dietil-amino-csoport az előbbiekben megadott R2 és R 3 csoportokkal együtt van jelen. 40 A találmány szerint az I általános képletű vegyülete -ket és ezek savaddíciós sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet - ahol Rí' jelentése megegyezik az I általános képletnél megadott Rt szubsztituens jelentésé- 45 vei, a hidroxicsoport kivételével, és R2 és A jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal -vagy ezek valamely fémszármazékát egy III általános képletű vegyülettel - ahol 50 Hal bróm- vagy jódatomot jelent és R3 jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottal — reagáltatjuk és kívánt esetben egy olyan la általános képletű 55 reakcióterméket, ahol Rí' jelentése adott esetben metoxicsoporttal helyettesített benziloxi-csoport, R2 , R 3 és A jelentése pedig megegyezik az I általános képletnél megadottakkal, 60 olyan I általános képletű vegyületté bontjuk, ahol Rt jelentése hidroxicsoport, és/vagy kívánt esetben egy kapott la, illetve I általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítunk át. 65 A találmány szerinti reakció lefolytatására a III általános képletű vegyületet, a molekulában legalább egy éterkötésű oxigénatomot tartalmazó szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy előnyösen dietil-éterben oldva, iners szerves oldószerben oldott II általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót 20-100 C° közötti hőmérsékleten, illetve amennyiben a reakcióelegy forráspontja alacsonyabb, ennek forrási hőmérsékletén folytatjuk le. Iners szerves oldószerek alatt olyan oldószereket értünk, melyekkel a Grignard-vegyületek Zerevityinov vagy Grignard reakciót nem folytatnak le. Az említett éteroldószereken kívül alkalmas oldószerek az aromás szénhidrogének, mint a benzol vagy toluol. A reakció hőmérsékletének növelésére a Grignard-vegyület oldásához alkalmazott oldószert, előnyösen a dietil-étert a reakció folyamán elpárologtatjuk. A II általános képletű vegyületek fémszármazékaiként elsősorban ezek alkálifémszármazékai, például a lítium- vagy nátriumszármazékok jönek tekintetbe. Ezek a fémvegyületek a II általános képletű vegyületekből előnyösen in situ állíthatók elő, vagyis közvetlenül a fémorganikus reakció előtt, az ehhez használt iners szerves oldószerben, mint például benzolban, alkálifémszármazékkal, mint nátrium-hidriddel vagy -amiddal, vagy lítium-hidriddel vagy -amiddal, melegítéssel és adott esetben az ammónia elpárologtatásával. A találmány szerinti fémorganikus reakciót követő, kívánt esetben végrehajtott bontást azon I általános képletű vegyületek esetében, melyeknél RÍ jelentése adott esetben metoxicsoporttal helyettesített benzoiloxi-csoport, olyan I általános képletű vegyületekké, melyben R! jelentése a hidroxicsoport, előnyösen halogén-hidrogénekkel, mint klór-hidrogénnel, jód-hidrogénnel, vagy különösen bróm-hidrogénnel végezzük. A halogén-hidrogéneket előnyös oldószerben alkalmazni. Megfelelő oldószerek a karbonsavak, mint a jégecet. A reakciót 20-150 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A II általános képletű kiindulási anyagok is új vegyületek, melyeket például a következő módon állíthatjuk elő: egy Ha általános képletű vegyületet — mely képletben X jelentése valamely lehasítható csoport, különösen aminocsoport, továbbá például klóratom, metil-amino-, metil-tio- vagy metoxicsoport, és R2 jelentése az I általános képletnél megadott — valamely IIb általános képletű vegyülettel — mely képletben A jelentése az I általános képletnél megadott és Rt' jelentése a II általános képletnél megadott -kondenzálunk. A kondenzációt előnyösen 80—180 C° közötti reakcióhőmérsékleten, iners oldószerben folytatjuk le. Iners oldószerként alkalmasak például a szénhidrogének, mint a toluol vagy xilol; halogén-szénhidrogének, mint a klór-benzol; éteroldószerek, mint a dietilénglikol- dimetiléter, dietilénglikol-dietiléter, vagy dioxán; amidok, különösen az N, N, N', N', N", N"-hexametil-foszforsav-triamid vagy az N,N-dimetilacetamid; szulfoxidok, mint a dimetil-szulfoxid; és alkoholok, mint az n-butanol. A reakció időtartama előnyösen 1—24 óra. 2
