165323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új !H-S- triazolo [4,3-A] [1,4] benzodiazepinszármazékok előállítására
5 165323 6 Az aminocsoporttal, mint lehasítható X csoporttal rendelkező Ha általános képletű vegyületek két képviselője: a 2-amino-3,4-dihidro-5H-l,4-benzodiazepin-5-on és a 2-airuno-3,4-dihidro-7-klór-5H-l,4-benzodiazepin-5-on, M. Júlia és munkatársai [Chim. therap. 5 (5), 343-346 (1970)] szerint, 2-amino-N-(cianometil)-benzamid, illetve 2-amino-5-klór-N-(cianometil)benzamid és nátrium-hidrid tetrahidrofuránban, visszafolyatás közben történő melegítésével állítható elő. Az X aminocsoporttal rendelkező további Ha általános képletű vegyületek analóg módon állíthatók elő. Más lehasítható X csoportot tartalmazó Ha általános képletű vegyületek állíthatók elő például a 3,4-dihidro-ÍH-l ,4-benzodiazepin-2,5-dionból, illetőleg ezek B gyűrűn, az előbbiekben megadott helyettesítésű származékából, az 1,2-helyzetű laktámcsoport 5,4-helyzetű laktámcsoporttal szembeni nagyobb reakcióképességének kihasználásával. Az említett vegyületek és metil-amin reakciója, forró tetrahidrofuránbenzol-elegyben, titán-tetraklorid mint kondenzálószer alkalmazásával már ismert, mely módon az X metil-amino-csoporttal rendelkező Ha általános képletű vegyületek keletkeznek. A IIb általános képletű vegyületek közül néhány ismert, mint például a benziloxi-ecetsav-hidrazid, a metoxi-ecetsav-hidrazid, etoxi-ecetsav-hidrazid és az N,N-dimetil-glicin-hidrazid. Más hidrazidok például hidrazinolízissel az ismert, megfelelő metil- vagy etil-észterekből állíthatók elő, például a 2-(p-metoxibenziloxi)-ecetsav-hidrazid a megfelelő ismert etil-észterből. Az I általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói az ismertetett eljáráson kívül még a következő módon is előállíthatók: a) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R2 és R 3 jelentése az I képletnél megadott - valamely V általános képletű karbonsav — ahol Rí' és A jelentése a II, illetve az I képletnél megadott — rövidszénláncú alkil-észterével vagy rövidszénláncú orto-alkil-észterével reagáltatunk vagy b) valamely VI általános képletű vegyületet - ahol Rí', R2, R3 és A jelentése a II, illetve I képletnél megadott -legalább 115 C° hőmérsékletre melegítünk, és kívánt esetben a kapott, az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan la általános képletű .reakcióterméket ahol Rt ' jelentése adott esetben metoxicsoporttal helyettesített benziloxi-cso port, R2 ,R 3 és A jelentése pedig megegyezik az I általános képletnél megadottakkal, olyan I általános képletű vegyületté bontjuk, ahol Rj jelentése hidroxicsoport és/vagy kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval addíciós sóvá alakítjuk át. Az V általános képletű karbonsavak megfelelő rövidszénláncú alkilészterei előnyösen a metil- és az etil-észter és megfelelő rövidszénláncú orto-alkil-észterei például az orto-etilészter és az orto-metil-észter. Az V általános képletű karbonsavak említett származékait a IV általános képletű kiindulási anyaghoz viszonyítva ekvimolekuláris mennyiségben, vagy kisebb-nagyobb feleslegben, vagyis mintegy 1—15-szörös moláris mennyiségben alkalmazzuk; kis feleslegben előnyösen a rövidszénláncú orto-alkil-ész-5 tereket és nagyobb feleslegben a rövidszénláncú alkilésztereket használjuk. A reakciót általában 0-250 C° közötti hőmérsékleten, oldószer és kondenzálószer jelenlétében vagy anélkül, folytatjuk le. A találmány szerinti 10 reakciót rövidszénláncú orto-alkil-észterekkel, előnyösen szobahőmérsékleten vagy mérsékelten magasabb hőmérsékleten folytatjuk le, azonban a reakció hőmérséklete az alkalmazott oldószertől és adott esetben a kondenzálószertől is függ. Oldószerként 15 alkalmazhatók például a rövidszénláncú alkanolok, mint a metanol, az etanol vagy a butanol; halogénszénhidrogének, mint a kloroform, a diklór-metán vagy a klór-benzol; éter-oldószerek, mint a dietilénglikol-dimetil-éter vagy a dioxán; amidok, különösen 20 az N,N,N',N'N",N"hexametil-foszforsav-triamid. Kondenzálószerként alkalmazhatók például szervetlen savak, mint a kénsav, a klór-hidrogén és polifoszforsavak, melyek reakcióközegként is szolgálhatnak és szulfonsavak, mint a p-toluolszulfonsav, továbbá na-25 gyobb feleslegben a reakcióhoz alkalmazott V általános képletű karbonsavak, vagy ezek anhidridjei. Rövidszénláncú orto-alkil-észterekkel lefolytatott reakcióhoz alkalmazható például a metanol vagy etanol, körülbelül 1—3 térfogatszázalék tömény kénsav, vagy 30 2—10% klór-hidrogén hozzáadásával, vagy kloroform körülbelül 5-20% p-toluolszulfonsav hozzáadásával. A reakció időtartama általában 30 perc és 24 óra között változik, de oldószer nélkül, magasabb hőmérsékleten rövidebb is lehet. 35 A b) eljárásváltozat gyűrűzárási reakcióját végezhetjük: például körülbelül 160-280 C° közötti hőmérsékleten, kondenzálószer nélkül és oldószer jelenlétében vagy anélkül; körülbelül 130—180 C° közötti hőmérsékleten N,N,N',N',N"N"-hexametil-40 foszforsav-triamidban vagy polifoszforsavban; vagy körülbelül 115—120 C° közötti hőmérsékleten, vagyis a reakciókeverék forrása hőmérsékletén, piridinben. Például a VI általános képletű kiindulási anyagot az előbbiekben megadott hőmérsékleten önmagában, 45 vagy magas forráspontú iners szerves oldószerben, például o-diklór-benzolban 1,2,3,4-tetrahidro-naftalinban vagy dietilénglikol-dietil-éterben, körülbelül 5—30 percig adott esetben nitrogénatmoszférában és/vagy oldószer nélkül, csökkentett nyomáson, vagy 50 1-8 óra hosszat N,N,NTSf'N",N"-hexametü-foszforsav-triamidban, polifoszforsavakban vagy piridinben melegítjük. A találmány szerinti gyűrűzárási reakciókat követően az olyan la általános képletű vegyület, ahol 55 Rí' jelentése adott esetben metoxicsoporttal helyettesített benziloxicsoport kívánt esetben végzett elbontását I általános képletű vegyületté — mely képletben Rj jelentése hidroxicsoport — 60 az első eljárással kapcsolatban megadott reakciókörülmények között folytatjuk le. Az Rj' monoaril-metoxi-csoport halogén-hidrogénnel történő lehasíthatósága miatt figyelembe kell venni, hogy az ilyen savakat az előző gyűrűzárási reakciónál legfeljebb 65 enyhe reakciókörülmények között alkalmazhatjuk 3
