165319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-4H-S- triazolo [1,5-A][1,4] benzodiazepinek és ezek savaddiciós sói előállítására

165319 5 oxánban, etanolban, metanolban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajthatjuk végre. Kémiai módszerként különösen az ón(II)-kloriddal történő redukció jön számításba rövidszénláncú alkoho- 5 los-vizes, különösen etilalkoholos-vizes alkálilúgban, különösen nátriumhidroxid-oldatban 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az a) eljárásváltozat kiindulási anyagaiként szükséges reakcióképes észterekhez alapul szol- 10 gáló (II) általános képletű vegyületeket például valamely (IIa) általános képletű vegyületből, amelyben Rí és R2 jelentése a fenti, kiindulva kapjuk meg. Ilyen vegyületeket az irodalomban már leírtak, például a 2-amino-5-klór-benzofe- 15 nont [vö. Chattaway F. D.: J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] vagy a 2-amino-2', 5-diklór-benzofenont [vö. Sternbach L. H. et al.: J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)]. A (IIa) általános képletű vegyületeket diazotálják, majd a kapott diazó- 20 niumsókat (2-klóracetamido)-malonsav-dietilészterrel [vö. Ajay Kumar Bőse: J. Indian Chem. Soc. 31, 108—110 (1954)] a megfelelő (2-klóraeetamido)-(2-benzoilfenilazo)-malonsav-dietilészterré kapcsolják. Ezután a kapcsolt vegyü- 25 leteket legalább kétszeres, előnyösen azonban 3—4-szeres moláris mennyiségű nátriumhidroxiddal kezelve és ezt követően semlegesítve a -(IIb) általános képletű vegyületté, amelyben Rí és R2 jelentése a fenti, alakítjuk. Ezeket a 30 vegyületeket — adott esetben káliumjodiddal történő előkezelés után — vizes ammóniával vagy hexametiléntetraminnal reagáltatjuk, miközben a klóratomot amino-csoporttal helyettesítjük, és egyidejűleg víz lehasadásával a (líd) 35 általános képletű karbonsavakká, amelyekben Rí és R2 jelentése a fenti, történő gyűrűzáródás következik be. Ügy is eljárhatunk, hogy először a (IIb) általános képletű vegyületeket kálium jodid jelenlétében nátriumaziddal a (IIc) 40 általános képletű vegyületekké, amelyekben Rt és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk, és ez utóbbi vegyületeket trifenilfoszfinnal nitrogénfejlődés mellett a (líd) általános képletű vegyületekké ciklizáljuk. 45 A (líd) általános képletű karbonsavak önmagában ismert módon, például sósavat tartalmazó etilalkohollal vagy metilalkohollal etil- vagy metilészterekké alakíthatók, majd ezek éterszerű oldószerben, például tetrahidrofuránban lí- 50 tiumalumíniumhidriddel 0 C2 körüli hőmérsékleten a (II) általános képletű vegyületekké redukálhatok. A (líd) általános képletű karbonsavaknak a redukcióhoz szükséges etilésztereihez oly módon is eljuthatunk, hogy a fent emlí- 55 tett kapcsolt termékeket legfeljebb kétszeres moláris mennyiségű nátriumhidroxiddal kezeljük enyhe reakciókörülmények mellett, azaz szobahőmérsékleten és a feldolgozás előtti semlegesítéssel, és a (IIb) általános képletű kar- 60 bonsavak főtermékként kapott etilésztereit a szabad savakkal analóg módon abszolút etanolban hexametiléntetraminnal reagáltatjuk. A reakcióban kapott (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, például 65 6 iners szerves oldószerben, mint például metilénkloridban szerves bázis jelenlétében, mint amilyen a trietilamin vagy az etil-diizopropilamin, szulfonsavkloriddal, mint például metánszulfonsavkloriddal vagy p-toluolszulfonsavkloriddal reagáltatva vagy tionilkloriddal vagy foszfortribromiddal és adott esetben azt követően káliumjodiddal reagáltatva alakítjuk a szükséges reakcióképes észterekké. A b) eljárásváltozathoz kiindulási anyagként szükséges (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereit, például ametánszulfonsavésztereket alkálifémazidokkal, például nátriumaziddal reagáltatjuk iners szervesvizes oldószerekben, például víztartalmú acetonban. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szokásos módon alakíthatjuk szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sóikká. Például az (I) általános képletű vegyület szerves oldószerben készült oldatához a kívánt savat adjuk hozzá. A reakcióhoz előnyösen olyan szerves oldószert választunk, amelyben a keletkező só nehezen oldódik, így szűréssel elválasztható. Ilyen oldószerek például a metanol, éter, aceton, metiletilketon, aceton-éter, aceton-etanol, metanol-éter vagy etanol-éter. Gyógyszerként történő alkalmazásra a szabad bázisok helyett a farmakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóikat használhatjuk, azaz olyan savakkal képezett sókat, amelyek anionjai a számításba jövő dózisok esetében nem mérgezőek. További előny, ha a gyógyszerként alkalmazandó sók jól kristályosíthatok, és nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az (I) általános képletű vegyületekkel történő sóképzéshez például a következő savak használhatók: a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, benzoésav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. A találmány szerinti új hatóanyagokat perorálisan, rektálisan vagy parentálisan adjuk be. Az adagolás az alkalmazási módtól, a fajtól, az életkortól és az egyén állapotától függ. Melegvérűak esetében a szabad bázisok, vagy a szabad bázisok farmakológiai szempontból elfogadható sóinak napi dózisai 0,02 és 2 mg/kg között vannak. Az alkalmas dózisegységalakok, például a drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák előnyösen 0,5—25 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. A perorális alkalmazás dózisegységalakjai hatóanyagként 1—50% (I) általános képletű vegyületet, vagy annak farmakológiai szempontból elfogadható sóját tartalmazzák. Előállításukra a hatóanyagot például szilárd, por alakú vivőanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal; keményítővel, mint például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-3