165319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-4H-S- triazolo [1,5-A][1,4] benzodiazepinek és ezek savaddiciós sói előállítására

7 165319 8 porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatóanyagok, mint amilyen a magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok alkalmazása mellett tablettákká vagy drazsémagokká kombináljuk. A drazsémagokat például arabmézgát, talkumot és vagy titándioxidot is tartalmazó tömény cukoroldatokkal, vagy könnyen illó szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagokat is adagolhatunk, például a különböző hatóanyagmennyiségek jelölésére. További orális dózisegységalakokként zselatinból készült kapszulák, valamint zselatinból és lágyítóból, például glicerinből készült lágy, zárt kapszulák alkalmasak. A kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum alakjában tartalmazzák, például töltőanyagokkal, mint amilyen a kukoricakeményítő és / vagy csúsztatóanyagokkal, mint amilyen a talkum vagy a magnéziumsztearát és adott esetben stabilizátorokkal, mint amilyen a nátriummetabiszulfit (Na2S20s) vagy az aszkorbinsav, keverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, mint folyékony polietilénglikolokban van oldva vagy szuszpendálva, stabilizátorokat ehhez is adagolhatunk. A rektális alkalmazás dózisegységalakjaként olyan végbélkúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagnak egy alapmasszával képezett kombinációjából állanak. Alapmasszának például természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabb szénláncú alkoholok alkalmasak. A hatóanyag és alapmassza kombinációjából álló zselatinos végbélkapszulák is használhatók; alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének alkalmasak. A parenterális, különösen intramuszkuláris beadásra szolgáló ampullák előnyösen a hatóanyag vízoldható sóját tartalmazzák előnyösen 0,1—2% koncentrációban, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt. Tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok és ampullák előállítását a következő előírások mutatják be közelebbről: a) 50 g 2-[(dimetilamino)-etii]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepint 175,80 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítővel keverünk össze, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük, és szitán granuláljuk. Szárítás után 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk hozzá, és a keveréket egyenként 80 mg súlyú és 5 mg hatóanyagtartalmú 10 000 tablettává sajtoljuk, amelyek kívánt esetben a pontosabb adagolás érdekében bemetszésekkel lehetnek ellátva. Hatóanyagként azonos mennyiségű 2-(piperidinometil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepint is használhatunk. b) 50,0 g 2-[(dimetilamino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4] benzodiazepinből, 175,90 g laktózból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk, amelyhez szárítás után 56,60 g kolloid szilíciumdioxidot, 5 165 g talkumot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,50 g magnéziumsztearátot keverünk, majd 10 000 drazsémaggá sajtolunk. Ezután a drazsémagokat 502,28 g kristályos szacharózból, 6 g sellakból, 10 g arabmézgából, 0,22 g színező-10 anyagból és 1,5 g titándioxidból álló tömény sziruppal bevonjuk és szárítjuk. A kapott drazsék súlya 100 mg és 5 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) 2—2 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 kap-15 szula előállítására 2,0 g 2-[(metilamino)-metü]-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-hidrokloridot 256 g laktózzal keverünk össze, a keveréket 2 g zselatin vizes oldatával egyenletesen nedvesítjük, és alkal-20 mas szitán keresztül (például Ph. Helv. V. szerinti III szita) granuláljuk. A granulátumot 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal keverjük össze, és egyenletesen 1000 db l-es nagyságú keményzselatinkapszulába 25 töltjük. Hatóanyagként azonos mennyiségű 2-[(metilamino)-metü]-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-fumarátot is használhatunk. d) 1,0 g 2-[(dimetilamino)-metil]-6-fenil-8-30 klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepinből és 169,0 g Adeps solidusból végbélkúp-alapmasszát készítünk, és azt 10 mg hatóanyagtartalmú 100 végbélkúppá öntjük ki. e) 2,0 g 2-[(metilamino)-metil]-8-fenil-8-klór~ 35 4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-hidro-klorid egy liter vízzel készült oldatát 1000 ampullába töltjük és sterilizáljuk. 1—1 ampulla 2 mg hatóanyag 0,2%-os oldatát tartalmazza. A következő példák magyarázzák az (I) álta-40 lános képletű új vegyületek és a korábban nem ismert közbenső termékek előállítását közelebbről anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznák. 1. példa a) 8,05 g (0,02 mól) 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-2-metanol metán-50 szulfonsavészterét 80 ml dimetilszulfoxidban oldjuk, és 5—10 C° hőmérsékleten keverés mellett 10 g (0,09 mól) 40,5%-os vizes dimetilamin oldat és 20 ml dimetilszulfoxid keverékéhez csepegtetjük. Ezután a reakciókeveréket szoba-55 hőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 1 óra hosszat 20—25 C° hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatot 0,5 liter jéghideg vízre öntjük, és kétszer 250 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktumokat 5-60 szőr 100—100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml kloroformban oldjuk, és 120 g bázikus alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. 500 ml kloroformmal történő 65 eluálás, bepárlás és a maradék ciklohexánból 4