165319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminometil-4H-S- triazolo [1,5-A][1,4] benzodiazepinek és ezek savaddiciós sói előállítására

165319 Vegyület Pentetrazol-görcs vizsgálat gátló hatás az alábbi, mg/kg mennyiségű vizsgált anyag beadása esetén összehasonlító A B anyag 2,3 19,6 2—[(metilamino)—metil]—6— fenil—8—klór—4H—s— striazo—10[1,5—a] [1,4] benzodiaze—pin-hidroklorid 2— (piperidinometil) —6—fenil —8—klór—4H—s—triazoló [1,5—a] [1,4] benzodiazepin 2— [ (metilamino) —metil] 6— (o—f luorf enil) —8—klór— 4H—s—triazo—1011,5—a] [1,4] benzodiazepin—hidroklorid 0,4 1,? 0,5 10 15 25 30 Különösen jelentősek a 2-[(dimetilamino)-me-til-6-f enil-8-klór-4H-s-triazolo [1,5-a][l ,4] benzodiazepin, a 2-[(metilamino)-metil]-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin, a 2-[(dimetilamino)-metil]-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, a 2-[(metilamino)-metil]-6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-striazolo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin és a 2-[(metil-amino)-metil]-6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a][l,4]benzodiazepin és ezek farmakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sói. 35 Az antikonvulzív hatással összehasonlítva a vegyületek szedatív hatása kevésbé kifejezett. Az" említett és további hatások, mely kiválasztott standard vizsgálatokkal (vö. Theobald W. és Kunz H. A.: Arznemittelforsch., 13, 122 (1963), valamint Theobald W. és munkatársai: Arznemittelforsch. 17, 561 (1967)] igazolhatók, az (I) általános képletű vegyületeket és ezek farmakológiai szempontból elfogadható, szervetlen és szerves savakkal képezett megfelelő addíciós sóit idegnyugtatók (tranquillans) és antikonvulzív szerek hatóanyagaként jellemzik, amelyek például feszült és izgalmi állapotok kezelésére az ébrenlét befolyásolása nélkül vagy csak kismértékű befolyásolásával, valamint epilepszia kezelésére alkalmasak. További jelentős előnye a találmányunk szerinti vegyületeknek — összehasonlítva ezeket a fentiekben említett, ismert vegyületekkel —, hogy stabil, közel semleges sók alakjában állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek savaddíciós sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyület egy reakcióképes észterét, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, vagy egy ilyen vegyület alkálifém-származékával reagáltatunk, vagy 65 40 45 50 55 60 b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R4 és R2 jelentése a fenti, redukálunk, és kívánt esetben az a) vagy b) el járás változattal kapott reakcióterméket szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sójává alakítjuk át. A (II) általános képletű hidroxi-vegyületek reakcióképes észtereként például szulfonsavészterek, mint amilyen a metánszulfonsavészter, az o- és p-toluolszulfonsavészter, az o- vagy pnitrobenzolszulfonsavészter vagy az o- vagy pklórbenzolszulfonsavészter alkalmasak. A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes észtereként továbbá azok halogénhidrogénes észterei, különösen kloridjai vagy bromidjai, valamint az ezekből in situ előállított jodidok is számításba jöhetnek. Reakcióközegként és egyidejűleg savmegkötőszerként a reagálandó bázikus (III) általános képletű vegyület feleslege szolgálhat. Járulékosan vagy a vegyület feleslegben való alkalmazása helyett reakcióközegként iners szerves oldószer, például e rövidszénláncú alkanol, így a metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy a butanol, vagy egy keton, mint amilyen az aceton vagy a metiletilketon, továbbá például a dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid is használható, miközben a (III) általános képletű vegyületeket adott esetben vizes oldatként feleslegben is adagolhatjuk, vagy másrészt ennek feleslege helyett vagy járulékosan más savmegkötőszert, például valamely tercier szerves bázist, így etil-diizopropilamint vagy kollidint, vagy valamely szervetlen bázikus anyagot, mint például káliumkarbonátot használhatunk. Ha a (III) általános képletű vegyületek helyett reakciókomponensként annak egy alkálifém-származékát, például nátrium-, lítium- vagy káliumszármazékát használjuk, akkor előnyösen szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt, éterszerű folyadékokat, mint például 1,2-dimetoxietánt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy savamidokat, mint például dimetilformamidot vagy hexametilfoszforsavtriamidot vagy szulfoxidokat, mint például dimetilszulfoxidot adagolunk. Az ammónia kivételével a (III) általános képletű vegyületek alkálifém-származékainak képződése előnyösen in situ következik be, például legalább ekvimoláris mennyiségű alkálifémhidrid, mint amilyen a nátriumhidrid, valamely alkálifémamid, így a nátrium- vagy lítiumamid, vagy egy szerves alkálifém vegyület, mint amilyen a fenil- vagy butillítium adagolására. Előnyösen 0 és 120° közötti, ill. az alkalmazott reakcióközeg forráspontjának megfelelő reakcióhőmérsékletet alkalmazunk. A (II) általános képletű vegyületek és azok reakcióképes észtereinek előállítását a későbbiekben ismertetjük. A (IV) általános képletű azidok redukcióját mind kémiai módszerekkel, mind katalitikus hidrogénezéssel, például palládium-szén, platinaoxid vagy Raney-nikkel katalizátorok jelenlétében szerves oldószerben, mint például di-2