165318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-8-halogén-4H-S- triazolo [4,3-A][1,4] benzodiazepin- 1-karboxaldehidacetálok előállítására

n acetát, és metanol 9:1 arányú elegyében oldjuk, az oldatot egy 150 g szilikagélt (Merck gyártmány, 0,05—0,2 mm részecskeméret) tartalmazó oszlopon leszűrjük és az oszlopot etilacetát és metanol 9:1 aránytól 7:3 arányig vál- 5 tozó összetételű elegyével eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot etilacetát és éter elegyéből átkristályosítjuk. Így kapjuk a 6-f enil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] ;[1,4] benzodiazepin-1-metanolt, mely 209—211°-on olvad. 10 Kitermelés: 73%. c) 1,3 g 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-metanol, 3,4 g mangándioxid és 80 ml benzol keverékét 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt kö- 15 vetően a reakciókeveréket egy réteg kovasavgélen átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen (Merck gyártmány, 0,063—0,2 mm szemcsenagyság) kromatografáljuk, különböző, növekvő etanol-tar- 20 talmú etilacetát-etanol-elegyeket alkalmazva eluálószerként. A 4:1 arányú etilacetát-etanol eleggyel eluált frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etilacetát-petroléter elegyéből kristályosítva a 161—163° ol- 25 vadáspontú 6-f enil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodiazepin-l-karboxaldehidet kapjuk; kitermelés: 35%. 8. példa 50 ml N,N,N',N'N",N",-hexametilfoszforsavtriamidban levő 2-hidrazino-5-fenil-7-klór-3H-1,4-benzodiazepin (v. ö. Kanji Meguro és Yu- 35 taka Kuwada, Tetrahedron Letters 1970, 4039) és 5 g dietoxiecetsavas-etilészter oldatát 5 órán át 100°-on melegítjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A szer- 40 ves fázist vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát, éter és petroléter ele'gyéből átkristályosítjuk, az ily módon kapott tiszta 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo 45 [4,3-a]:[l,4]benzodiazepin-l-karboxaldehid-dietilacetál 133—135°-on olvad. Kitermelés: 24%. 9. példa 50 140 ml metilénkloridban levő 7,64 g (0,024 mól) m-klór-perbenzoesav oldatát 15 percen belül, keverés közben 0—5° közötti hőmérsékleten 100 ml metilénkloridban oldott 9,0 g (0,016 mól) 55 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetál oldatához csepegtetjük. A reakciókeveréket olvadó jégfürdőben további 16 órán át keverjük. Ezután ezt vákuumban bepároljuk és éterrel elegyít- 60 jük. A kiváló kristályokat leszívatjuk és forró etilacetáttal kétszer mossuk. A kapott 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepinl-karboxaldehid-dietilacetál-5-oxid 200—202°-on olvad. Kitermelés: 68%. »5 12 10. példa A 7. példában ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő a 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált, 250 mg 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehidből kiindulva. A kapott termék olvadáspontja etilacetát-petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után 120—121°; kitermelés: 47%. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 16,7 g 2-metiltio-5-(o-klórfenil)-7-klór-3H-1,4-benzodiazepint és 11,5 g 2-(p-metoxibenziloxi)-ecetsavhidrazidot 100 ml hexametilfoszforsavtriamidban oldva a 7. kiviteli példa a) szakaszában ismertetett módon eljárva az l-[(pmetoxibenziloxi)-metil]-6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint kapjuk, melynek olvadáspontja etilacetátból végzett átkristályosítás után 200—203°. Kitermelés: 68%. b) 3,23 g l-[(p-metoxibenziloxi)-metil]-6-(oklórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l^Jbenzodiazepint 30 ml jégecetben oldunk és a kapott oldatot 25°-on 24 ml 48%-os vizes brómhidrogén-oldattal elegyítjük. A reakciókeveréket 55 percig keverjük, 30%-os nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter elegyéből átkristályosítva a 235—237° olvadáspontú 6-(oklórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-1-metanolt kapjuk, kitermelés: 67%. c) 1,3 g 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-metanol és 3,4 g mangándioxid 200 ml benzollal készítet szuszpenzióját 2 órán keresztül forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a nem oldódott részt leszűrjük és a szűr letet bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetátban oldjuk és kovasavgélen (Merck gyártmányú, 0,063—0,2 mm szemcsenagyságú) kromatografáljuk, etilacetátot alkalmazva eluálószerként, 80 ml-es frakciókra történő felosztás mellett. A 4—8. frakciót egyesítjük, bepároljuk és a viszszamaradó anyagot etilacetát-éter-petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid 182—189°-on olvad, kitermelés: 20%. Szabadalmi-igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű új 6-fenil-8-halogén-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-acetálok — ahol a képletben Rí jelentése valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, 6