165318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-fenil-8-halogén-4H-S- triazolo [4,3-A][1,4] benzodiazepin- 1-karboxaldehidacetálok előállítására

165318 Analóg módon kapjuk: 16,7 g 2-metiltio-5-(o-klórfenil)-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin alkalmazásával a 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált, melynek olvadáspontja 120—121,5° etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva, kitermelés: 42%. Az előzőekben megnevezett végtermékek kiindulási anyagaként szükséges szubsztituált 2-metiltio-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepinek a J. Org. Chem. 29, 231 (1964) folyóiratcikkben ismertetett megfelelő szubsztituált l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tionokból a 2-metiltio-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepinre leírt eljárással analóg módon állíthatók elő. 10 4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált kapjuk, melynek olvadáspontja 133—135°. Kitermelés: 37%. 3. példa 100 ml abszolút hexametil-foszforsavtriamidban levő 12,0 g 2-metiltio-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin és 7,0 g dimetoxiecetsav-hidrazid (v. ö. E. J. Browne és J. P. Pólya, J. Chem. Soc. 1962. 5149—5152) oldatát 9 órán át 140°-on melegítjük, így kapjuk a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dimetilacetált, mely 166—172°-on olvad. Kitermelés: 29%. 4. példa 15,0 g 2-metiltio-5-(o-klórfenil)-3H-l,4-benzodiazepint 9,7 g dietoxiecetsav-hidraziddal reagáltatunk 100 ml hexametil-foszforsavtriamidban az 1. példával analóg módon és a nyersterméket etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva a 6-(o-klórfenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált kapjuk, melynek olvadáspontja 145—146°. Kitermelés: 50%. A kiindulási anyagként szükséges 2-metiltiovegyületet az L. H. Sternbach és munkatársai, J. Med. Chem. 6, 261—265 (1963) által leírt 1,3-dihidro-5-(o-klórfenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a megfelelő 2-tionná való átalakítással és ez utóbbinak metanolos nátronlúgban dimetilszulfáttal való reakciójával, mely a J. Org. Chem. 29, 231 (1964) irodalmi hivatkozásban leírttal analóg eljárás, állítjuk elő. Ennek olvadáspontja 109—111° (etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva). Kitermelés: 66%. 5. példa 50 ml abszolút etanolban levő 7,0 g 7-klór-2-merkapto-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepint [v. ö. G. A. Archer és L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1964)] és 5,7 g dietoxiecetsav-hidrazid oldatát 25 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a kapott nyersterméket az 1. példa szerint feldolgozzuk, ezáltal a 6-fenil-8-klór-6. példa 3 ml abszolút hexametil-foszforsavtriamidban levő 200 mg 2-dimetilamino-5-fenil-7-klór-3H-10 1,4-benzodiazepin [v. ö. J. Färber és munkatársai, J. Med. Chem. 7, 235, (1964)] és 150 mg dietoxiecetsav-hidrazid oldatát 140°-on 10 órán át melegítjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a nyersterméket az 1. példában 15 leírtak alapján feldolgozzuk, ily módon a 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] -benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált kapjuk, melynek olvadáspontja 133—135°. Kitermelés: 28%. 20 7. példa 300 mg 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] 25 benzodiazepin-1-karboxaldehidet 5 ml etanolban oldunk. A kapott oldatot 100 ml p-toluolszulfonsavval elegyítjük és az elegyet 10 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 metilénkloriddal felvesszük és a szerves fázist 5%-os vizes káliumkarbonát oldattal és telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát, éter és petroléter elegyéből átkristályo-35 sítjuk, ily módon kapjuk a 6-fenil-8-klór-4H-striazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin-1-karboxaldehid-dietilacetált, melynek olvadáspontja: 133—135°. Kitermelés: 56%. A kiindulási anyagokat a következőképpen 40 állítjuk elő: a) 160 ml hexametil-foszforsavtriamidban levő 30 g 2-metiltio-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin [v. ö. G. A. Archer és munkatársai, J. 45 Org. Chem. 29, 231 (1964)] és 19,8 g benziloxiecetsav-hidrazid [v. ö. Th. Curtius és N. Schwan, J. prakt. Chem. (2) 51, 353 (1895)] oldatát 8 órán át 140°-on melegítünk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a mara-50 dékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az 1-benziloximetil-6-f enil-8-klór-4H-s-triazolö[4,3-a] [1,4] ben-55 zodiazepint kikristályosítjuk; ez 163—165°-on olvad. Kitermelés: 73%. b) az a) pont szerint előállított vegyület 25 g-ját 200 ml ecetsavban oldjuk és az oldatot 170 ml 48%-os brómhidrogénnel elegyítjük. Az 60 elegyet 90 percen át visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk, 5°-ra lehűtjük, keverés közben tömény nátronlúggal pH 6-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát fe-65 lett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-5