165317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4-H-S-triazolo[4,3-A][1,4] benzodiazepin-származékok előállítására

165317 15 16 triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepinből kiindulva 1-(metoxi-metil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin-5-oxidot, olvadáspontja 244—248° (dioxánból átkristályosítva), hozam: az elméleti kitermelés 55%-a. [l,4]benzodiazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 158—164 C°. A hozam az elméleti kitermelés 22%-a. Etilacetát-petroléter-oldószerelegyből végzett ismételt átkristályosítás után az olvadáspont 167—169 C°-ra emelkedik. 17. példa 0,37 g 6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4] 10 benzodiazepin-1-karbonsav-etilésztert 5 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot jéggel történő hűtés mellett és keverés közben 15 perc alatt 0,078 g lítium-alumíniumhidrid 5 ml abszolút tetrahidrofurános szuszpenziójához 15 csepegtetjük. 45 perces 0—5°-on történő keverés után 0,40 ml 1 n nátriumhidroxidbldatot csepegtetünk az oldathoz. A szervetlen sókat leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. Az ol- 20 datot 1 n nátriumhidroxidoldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva, l-(hidroxi-metil)-6-fenil-8-kIór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint nye- 25 rünk. Olvadáspont: 210—211°. Hozam: az elméleti kitermelés 38%-a. Kiindulóanyag előállítását ld. 2.012. 190 sz. NSZK közzétételi irat, 13. példa. 30 18. példa 0,5 g l-(hidroximetil)-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint 1 ml metanolban és 1 ml acetonban oldunk és az oldathoz 25°-on 35 0,13 ml 70%-os perklórsavat adunk. Az elegyet 16 órán keresztül 0°-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat leszívatjuk és metanol-acetonelegyből kikristályosítjuk. Az így kapott l-(hidroximetil)-6-f enil-8-klór-4H-s-triazolo [4,3-a] 40 [l,4]benzodiazepin-perklorát olvadáspontja 247— 250°. A kristályok egy mól acetont tartalmaznak. Hozam: az elméleti kitermelés 34%-a. 45 19. példa 1,0 g 2-merkapto-5-fenil-7-klór-3H-l,4-benzodiazepin [ld. G. A. Archer és L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 29, 231 (1963)] és 0,70 g 2-benzi- 50 loxi-ecetsavhidrid 5 ml abszolút hexametil-foszforsavtriamidban készített oldatát 7 óra hosszat 140 C°-on keverjük és rotációs bepárlóban vákuum alatt bepároljuk. Az olajos maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel és te- 55 lített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk. A visszamaradó olajos terméket etilacetátban oldjuk és 100 g kovasavgélen (szemcseméret 0,05—0,2 mm) eluálószerként etilacetátot alkalmazva kromatografáljuk, 60 mimellett a frakciókat 100 ml-enként felfogjuk. A 7—12. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot etilacetát-petroléter-oldószerelegyből átkristályosítjuk, ily módon 0,32 g l-(benziloximetil)-6-f enil-4H-s-triazolo [4,3-a] 65 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képlet szerinti új 6-f enil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepinszármazékok — amely képletben R hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoportot, vagy monoaril- vagy difenil-metoxicsoportot, tetrahidropirán-2-il-oxicsoportot vagy fluoratomot, és A 1—3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és a B és C gyűrűk maximálisan 35 rendszámú halogénatommal, vagy trifluormetilcsoporttal lehetnek szubsztituálva-, valamint a vegyületek 5-oxidjainak és az I általános képletű vegyületek savakkal alkotott addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet, melyben X jelentése merkaptocsoport, vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport vagy adott esetben mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, és a B és C gyűrűk szubsztituenseinek jelenléte a fent megadott, valamely III általános képletű vegyülettel kondenzálunk, melyben R' jelentése hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy monoaril- vagy difenil-metoxi-csoport, tetrahidropirán-2-il-oxicsoport vagy fluoratom, és A jelentése a fent megadott, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R jelentése hidroxilcsoport, A jelentése metiléncsoport és a B és C gyűrűk szubsztituensei a fent megadottak, valamely IV . általános képletű vegyületet, melyben Y jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és a B és C gyűrűk szubsztituensei a fent megadottak, valamely komplex hidrid segítségével egy éter jellegű oldószerben redukálunk, és kívánt esetben egy keletkezett, R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vagyületben ezt a csoportot egy 1—4 szénatomos alkanoil előszerrel acilezzük vagy egy keletkezett R csoportként monoaril- vagy difenil-metoxicsoportot vagy tetrahidropirán-2-iloxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületben ezeket a csoportokat hidroxilcsoporttá hasítjuk, és/vagy egy keletkezett vegyületet az 5-helyzetben oxidálunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületet egy szervetlen vagy szerves savval képezett savaddíciós sójává alakítunk. (Eis.: 1971. november 22.) 8