165312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-benzhidril-N'-(P-hidroxi-benzil)- piperazinok előállítására

9 kezeléssel a szabad bázist felszabadítjuk. így toluolból végzett egyszeri átkristályosítás után N-benzhidril-N'-(p-hidroxi-benzil)-piperazint kapunk 73%-os hozammal (a kiindulási difenilbróm-metánra vonatkoztatva). 5 4. példa 19 g N-(p-hidroxi-benzil)-piperazint feloldunk 10 700 ml, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forrásban tartott vízmentes dioxánban. Ezt követően a forrásban tartott oldathoz 13,5 g pklór-difenil-bróm-metán oldatát csepegtetjük. Ezután a kapott oldatot visszafolyató hűtő al- 15 kalmazásával 18 órán át forraljuk, majd a 3. példában ismertetett módon az oldatot feldolgozzuk, így toluolból végzett egyszeri átkristályosítás után N-(p-klór-benzhidril)-N'-(p-hidroxi-benzil)-piperazint kapunk színtelen kristá- 20 lyok alakjában, amelyek olvadáspontja 59 °C. Hozam: az elméletileg kapható mennyiség 77%-a. 5. példa 8 g N-benzhidril-N'-(p-metoxi-benzil)-piperazin 35 ml jégecet és 35 ml 48%-os hidrogénbromid-oldat elegyével készült oldatát visszafo- 30 lyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a kapott oldat pH értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra beállítjuk. Ezután az oldatot kloroformmal többször kirázzuk, majd a 35 kloroformos fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, amikoris gyantaszerű maradékot kapunk. A maradékot dietil-éterben feloldjuk, a dietil-éteres oldaton sósavgázt vezetünk keresztül, amikoris kristályos csapa- 40 dék alakjában a hidrokloridot kapjuk. A hidrokloridból vizes nátrium-karbonát-oldattal végzett kezeléssel a szabad savat felszabadítjuk, így toluolból végzett egyszeri átkristályosítás után N-benzhidril-N'-(p-hidroxi-benzil)-pi- 45 perazint kapunk 69%-os hozammal. A kiindulási vegyületként használt N-benzhidril-N'-(p-metoxi-benzil)-piperazin előállítására 7,6 g N-benzhidril-piperazint és 17 g p-metoxi-benzaldehidet 150 ml vízmentes etanolban 50 feloldunk, majd az oldathoz 500 mg Raney nikkelt adunk és az elegyet 35 °C-on 50 atm nyomás alatt 36 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletbe sósavgázt vezetünk. A képződött hidrokloridról az anya- 55 lúgot leszívatjuk, a hidrokloridot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük, majd kloroformmal felvesszük, és a kloroformos fázist bepároljuk. A bepárlási maradékot vákuumban desztilláljuk. így 79%-os hozammal 60 N-benzhidril-N'-(p-metoxi-benzil)-piperazint kapunk (forráspontja 1 Hgmm nyomáson 227— 235 °C, olvadáspontja 116 °C). Analóg módon N-(p-klór-benzhidril)-piperazin és p-metoxi-benzaldehid Raney nikkel és 65 10 hidrogéngáz jelenlétében végzett reagáltatásakor 81%-os hozammal N-(p-klór-benz-hidril)N'-(p-metoxi-benzil)-piperazint (forráspontja 2 Hgmm nyomáson 247—252 °C) kapunk. 6. példa 8,8 g N-(p-klór-benzhidril)-N'-(p-metoxi-benzil)-piperazin 35 ml jégecet és 35 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután az oldatot az 5. példában ismertetett módon feldolgozzuk. így 72%-os hozammal N-(p-klór-benzhidril)-N'-(p-hidroxi-benzil)piperazint kapunk. Az N-(p-klór-benzhidril)-N'-(p-hidroxi-benzil)piperazint ismert módon kénsavval végzett kezeléssel szulfátjává (olvadáspontja 221 °C, az anyag bomlik), illetve hidrogén-bromiddal végzett kezeléssel dihidrobromidjává (olvadáspontja 199 °C, az anyag bomlik) alakíthatjuk. A 3. és 4. példában kiindulási vegyületként használt N-(p-hidroxi-benzil)-piperazint az alábbi módon állítjuk elő: 20 g p-hidroxi-benzaldehidet és 140 g piperazint feloldunk 1300 ml vízmentes etanolban, majd a kapott oldatot 10 g Raney nikkel hozzáadása után 35 °C-on 50 atm nyomás alatt 20 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 1 liter vízmentes etanolban feloldjuk, és az etanolos oldathoz 9 g nátrium-etilát 200 ml etanollal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, majd a szilárd halmazállapotú maradékot toluollal többször alaposan átdörzsöljük. A toluolban oldhatatlan részt végül 200 ml toluolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót sósavgázzal telítjük. A kapott csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot 200 ml vízmentes dioxánban szuszpendáljuk, és a dioxános szuszpenziót ammóniagázzal telítjük. A kapott csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, a dioxános anyalúgot pedig vákuumban bepároljuk. Kristályos terméket kapunk, amelyet egyszer dioxánból átkristályosítunk. így 83%-os hozammal (p-hidroxi-benzaldehidre számolva) N-(p-hidroxi-benzil)-piperazint kapunk, amelynek olvadáspontja 188 °C. 7. példa 3 g N-benzhidril-N'-(p-acetoxi-benzil)-piperazint (a^ vegyületet az N-benzhidril-piperazin pacetoxi-benzaldehiddel szokásos módon végzett reduktív alkilezése útján állítottuk elő) enyhe melegítés közben feloldunk 50 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 8 órán át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékot víz és kloroform elegyével felveszszük: A vizes fázist elkülönítjük, még három-5