165304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrofuril-triazolo [4,3-B]piridazinkarbonsav-származékok előállítására
5 165304 6 lati vagy növényi eredetű zsírokat és szilárd halmazállapotú, nagy molekulasúlyú polimer vegyületeket /igy polietllénglikolt/ használhatunk. Az orálisan adagolandó készítmények kivánt esetben izeeitő- b és édesitőanyagokat tartalmazhatnak. Külsőleges használatra készíthetünk a találmány szerinti eljárással előállított I általános képlett! vegyületet tartalmazó púderokat ás kenőcsöket is. Ilyen esetben a hatóanyagot például poralaku, fiziológiai 1° szempontból elfogadható higitóanyagokkal, illetve a szokásos kenőcsalapanyagokkal keverjük össze. A találmány ezerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa A 3-/5-nitro-2-furll/-G-oiano-e-triazolo 4,3-bi piridazin előállítása 20 2500 ml etanolban 230 g 3-klór-6-cianopiridazint ezuszpendálunk, szobahőmérsékleten, hűtés közben, 193 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá, majd 30 percen át, szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután a kivált kristályokat leszivatjuk, 25 etanollal mossuk, majd kevés jeges vizzel elkeverjük, leszivatjuk és jeges vizzel moíjsuk. így nyerstermékként 195 g, 136-192 C° olvadáspontu 3-hidrazino-6-cianopiri-.iazint kapun!:. „ 365 ml viz és 192 ml metanol elegyében ,u meletitéa köztien feloldunk 19,5 g 3-hidrazií)o-i)-ciu']o-plridQzint. 50 Co homársékleten 20 ml 2n nó'-.&vat ée 22,3 g 192 ml metenol' ,m ollott ?,—nitro-furán-2-aldehidet adx-ik .-.! •w-.i.Jíit! , !oa. Szután 15 percen át50C° hőmért' '.-K l'>t-?n, további 30 percen ít ^^SP JS '' szobfihi'..at >-."nékloten Keverjük a reakcióelegyet. A ke )-•:• tkező tsilárd halmazállapotú terméket leezivat.luk, 50 5-os vizes metanollal, nnjd éterrel mossuk. Nyerstermékként 35,17 £ 6-cianc>~3- 2-/5-nitro-2-fur- 40 furilldón/-hidruílno.-piridizint kapunk, amit 15 porcon út 220 ml dioxánnal forralunk: r ' ' ' '' "'••': f.'k l'-t^n leszivatjuk, Így 2 3»*> e, 275-278 C°-on bomlás közben olvadó tiszta terméket kapunk. 320 ml forró trlfluoreceteavban 23,6 g, .r 275-278 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó 6-oiano-3- 2-/5-nitro-2-furfurilidén/-hidrazino -piridazint oldunk, az oldathoz 320 ml jégeoetet, majd 45 C° ée 50 C° közötti hőmérsékleten, keverés közben, részletenként 46,•} g ólomtetraacetátot adunk. rf) Ezután 50 C° hőmérsékleten további 30 per- ,u cen át keverjük a reakcióelegyet, a kevée oldhatatlan Tiradékot gyors leszivatással elkülönítJUk, a ezíirletet csökkentett nyomáson óvatosan bepároljük, a bepárlási maradékot Jeges vizzel elkeverjük, majd leszivatjuk. így 19,7 g, 186-190-198 C° hőméreék- 'J 5 léten olvadó nyeró 3"V5-nitro-2-furil/-6--olano-triazolo R,3-lJl piridazint kapunk. A terméket aktív szénnel kezelve és izopropanol-dioxán 1:1 arányú elegyéből átkristálvositva olyan terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 212-214 Cö /bomlik/. .-,0 2. példa A 3-/5-nitro-2-furil/-B-trlazoloí_4,3-bJ 65 piridazin-6-karboximidsav-etilészter előállítása 20 ml meleg nitrobenzolban 1,28 K 3-/5-~nltro-2-furil/-6-ciano-s-triazoló [4,3-bJ piridazint oldunk, az oldathoz szobahőmérsékleten C,3 ml etanolt és 5 ml étert adunk, majd 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten e«r órán át száraz sósavgázt buborékoltatunk át a reakcióelegyen Ezután nedvesség kizárása mellett hűtőszekrényben egy éjszakán át állni ht^yjuk, majd 150 ml éter hozzáadásával kic apjuk a reakciőkeveréket. A csapadékot leszivatjuk, éterrel azonnal mossuk, majd az igy előállitott nyers iminoét er-hidrogénkloridot részletekben telített ée híltött vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldathoz adjuk. A csapadék lesz ivat áea és szárítása után 0,95 g nyers imlnoétert kapunk. Ezt a terméket aktiv szénnel végzett kezelés után 12 ml dioxánból átrlstályoeltjuk, igy 0,47 g, 196-198 C° olvadáspontu 3-/5-nitro-2-furil/-B-triazolo <4,3-blpiridazin-6-karboximideavetilesztert kapunk, melyre mintegy 1/2 mólekvivalene dioxán tapad. 3* példa A 3-/5-nitro-2-furil/-s-triazolo 4,3-bj piridazin-6-karboximidsav-morfolid "előállítása 120 ml dioxánban 0,9 g nyers 3-/5-nltro-2-furil/-e-triazolo 4,3-b piridazin-6--karboximideav-etiléeztert oldunk, az oldathoz 1,3 g morfolint adunk, majd a reagenskeveróket 1,5 órán át vieszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakció elegyet két órán át jégfürdőben hűtjük, a kivált kristályokat leszivatjuk, dioxánnal és éterrel mossuk. Igy 0,45 g, olivasárga szinü, 232-234 C° hőmérsékleten bonlas közben olvadó 3-/5-nitro-2~furil-/-s-triazolo 4,3-b pirldazin-6-karboximidsav-morfolidot kapunk. 4* példa A 3-/5-nltro-2-furil/-6-ciano-s-trlazolo 4,3-b, piridazin előállítása Dioxán és l-2n sósav-oldat lsl arányú •legyének 25 ml-ében 80 C<>-on 0,66 g nyera B-/ó-ciano-3-piridazinilaminó/-5--nitro-2-furemidint oldunk és az oldatot addig tartjuk ezen a hőmérsékleten, mig a kiindulóanyag teljes átalakulása vékonyrátegkromatografiásan kimutatható/mintegy 1 órai időtartam/. Ezután az oldatot vizes ammónia-oldattal szobahőmérsékleten semlegesítjük, vákuumban az eredeti tárfogatnak mintegy felére bepároljuk, a kivált nyers terméket leszivatjuk és vizzel mossuk. Kitermelés: 0,25 g. A termék az 1. példa szerint előállitott termékkel keverék-olvadáspont vizsgálatnál nem mutat depressziót, a vékonyrátegkromatogroai és a tömegspektrum ufjy&ncsak bizonyltja az 1. példa szerint előállított termékkel való azonosságot. Az anyalugból bepárlássál még további anyagmennyiséget kaphatunk. A kiindulóanyag a következőképpen állitható elő: 0,4 g nyers 3-hidrazino-6-cia.no-pirldazLnt 12 ml forró, 50 ;'.-:>s vizes dioxánban olrtunlr, majd 50 C°-on hozzáadunk 0,3 ml jégecetet és 0,5r > *• 5-r)lt;'o~?-furamidint, l,ü ,al éioxAnban olíva. A reegenskevercket 30 psreen kereczt'il 50 C°"hőmérsékleten állni hagyjuk, lehűtjük, majd ki'hlilée után még 30 perci;- jégfürdőbe helyezzük. A kivált, Rötétvürös kristályokat leszivatjuk, 50 >-os vizes dioxánnal, 3
