165298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 3,3-dialkil- triazén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
-23 165298 24 előállított nitro-vegyületet 200 ml acetonban 30 C°-on összekeverünk 50 g cinkporral és 4 g, 15 ml vízben oldott ammóniumkloriddal, eközben jeges vízzel hűtjük. A cinket és cinkoxidot leszűrjük, háromszor 200 ml forró acetonnal mossuk, az acetont 5 ledesztilláljuk és a maradékot 200 ml vízben szuszpendáljuk. Kis mennyiségű nátriumhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd felforraljuk, forrón szűrjük és a szűrési maradékot eldobjuk. A szűrletet összekeverjük telített nátriumklorid-oldattal, ekkor a 1 Q hűtés során kiválik a nátriumsó, amely eldörzsöléskor kristályosodik. Leszűrjük és 300 ml vízben forrón feloldjuk, jégecettel megsavanyítjuk, néhány percen át forraljuk, lehűtjük és szűrjük. 8 g. (57,3%) 3-metil-4-hidroxi-5-karboxi-4'-amino-sztilbént kapunk 205— 15 220 C° olvadásponttal. 2.A példa a) 120 g (0,5 mól) 4-hidroxi- 4'-nitro- benzo- 20 fenont feloldunk 600 g koncentrált kénsavban és két órán át 80 C°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2 kg jégre öntjük, 70 C°-ra melegítjük és forrón leszűrjük. A szűrletet összekeverjük 2 liter telített nátriumklorid oldattal, lehűtjük és a kivált vegyületet 25 leszűrjük, majd nátriumklorid-oldattal mossuk. A terméket 3:1 arányú víz-telített nátriumklorid-oldat eleggyel végzett lecsapással tisztítjuk. 75 g (46,4%) 4-hidroxi- 3-szulfo- 4'-nitro- benzofenont kapunk 310 C° olvadásponttal. 30 b) 48,5 g (0,15 mól) 2. Aa) példa szerinti módon előállított nitro-vegyületet 500 ml metanolban, 8,1 g nátriummetilátban és 50 ml metanolban összekeverünk 5 g palládiumot tartalmazó aktív szénnel és szobahőmérsékleten telítődésig hidrogént vezetünk 35 bele (körülbelül 4 liter hidrogéngázt). A katalizátortól szűréssel megszabadítjuk, a kívánt terméket éterrel lecsapjuk és hűtés közben a reakcióterméket dörzsöléssel kristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 25 g (53%) 4-hidroxi- 3-szulfo- 4'-amino- benzofenon- 40 mononátriumsót kapunk fehér színű kristályok alakjában 295 C° olvadásponttal. 3.A példa 45 3,49 g (0,01 mól) 4-amino- 4'-hidroxi- 3'-szulfobenzofenon- monokloridot 40 ml vízben összekeverünk 1,2 g nátriumhidroxiddal, majd addig keverjük, amíg az összes szilárd anyag oldatba megy. A reakcióelegyet összekeverjük 1,1 g nátriumbórhid- 50 riddel és 4 órán keresztül 50 C°-on keverjük. Ezután jégecettel lassan megsavanyítjuk, az oldószert ledesztüláljuk és a maradékot dimetilformamidban felforraljuk, forrón szűrjük és a szűrletet lehűtjük. Ezután étert és metanolt adunk hozzá, eldörzsöljük és leszűr- 55 jük. A terméket kis mennyiségű félig telített nátriumklorid-oldatban feloldjuk, felforraljuk és lehűtjük. Nagy mennyiségű acetonban szuszpendáljuk, az olajszerű terméket dörzsöléssel kristályosítjuk, leszűrjük és éterrel mossuk. Szárítás után kis mennyiségű félig 60 telített nátriumklorid-oldatból átkristályosítjuk. 1,5 g (46%) nátrium- 4-hidroxi- 4'-amino- difenilmetanolszulfonát-(3)-t kapunk, amelynek olvadáspontja 320 C° feletti. Elemzési eredmények: C13 H 12 NNa0 5 S-re (mólsúly: 65 317): számított:N 13,3%,Na 7,3%, S 10,1%, talált: N 12,7%, Na 7,0%, S 10,0%, 4.A példa 7 g (0,02 mól) 4-amino- 4'-hidroxi- 3'-szulfobenzofenon- mononátriumsót 100 ml vízben feloldunk és összekeverjük 1,6 g nátriumhidroxiddal. Ezt az oldatot 100-120 C -on 80-100 att nyomáson autoklávban körülbelül 2 órán keresztül redukáljuk Raney-nikkel katalizátorral és hidrogénnel. Ezután hozzáadunk 5 liter acetonitrilt, ekkor a termék leválik. Szűrés és szárítás után a terméket a további feldolgozás számára megfelelő tisztaságban kapjuk. Kitermelés: 5 g (83%) nátrium- 4-hidroxi- 4'-amino; difenilmetán- szulfonát-(3), olvadáspont: 450 C° j feletti. I Elemzési eredmények: C13Hi 2 NNa0 4 S-re (mólsúly: 301) számított: N 4,7%, Na 7,6%, S 10,6%, talált: N 3,6%, Na 7,0%, S 9,8%. 5.A példa a) 13 g (0,05 mól) 4-amino- 4'acetilaminobifenil- hidrokloridot 200 ml vízben 85 C°-on összekeverünk 5 ml koncentrált sósavval, 10 C°-ra hűtjük és 5—10 C°-on összekeverjük 3,5 g, 5 ml vízben oldott nátriumnitrittel. Ezután 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet hozzáadjuk 200 ml 40%-os kénsavhoz és 3 órán át 90 C°-on keverjük. A termék szulfát alakjában leválik és a forró szuszpenziót kocentrált nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A levált terméket leszűrjük, szárítjuk és közvetlenül feldolgozzuk. A 4-amino- 4'-hidroxi- bifenil 270 C°-on olvad. b) 22,7 g (0,1 mól) 4-hidroxi- 4'-amino- bifenilt jó hűtés közben összekeverünk 100 ml kocentrált kénsawal, eközben a hőmérsékletet 25 C°-on tartjuk. Az elegyet 8 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml víbe öntjük, hűtjük és leszűrjük. A maradékot 300 ml vízben szuszpendáljuk és koncentrált nátriumhidroxid-oldattal összekeverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, a szűrletet jégecettel megsavanyítjuk, ekkor a 4-amino- 3'-szulfo-4'-hidroxi- bifenil leválik. Leszűrjük és szárítjuk. A szürke színű termék 360 C° felett elszenesedik. 6.A példa a) 120 g (0,9 mól) alumíniumtrikloridhoz 300 ml etilénkloridban 0—5 C°-on hozzáadunk 2-metil-4-nitro- benzoü-kloridot, majd ezt követően 54 g (0,3 mól) 5-metil- szalicilsavetilésztert. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot jégre öntjük és 1 liter petroléter hozzáadása után jól összekeverjük és szűrjük. így 103 g gyengén sárgára színezett por alakjában kapjuk az 5-karbetoxi- 4-hidroxi- 2-metil- 4'-nitro- 2'-metilbenzofenont, amely etanolból végzett átkristályosítás után 119 C°-on olvad. b) 103 g (0,3 mól) 6.Aa) példa szerint előállított terméket 500 ml etanolban forrásponton redukálunk 105 g, 200 ml vízben oldott nátriumszulfid 9 H2 O-val. A reakcióelegyet egy órán át 60 C°-on keverjük, forrón szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot vízben feloldjuk. Sósavval megsavanyítjuk és a csapadékot leszűrjük. A terméket úgy tisztítjuk, hogy kis mennyiségű etanolból átkristályosítjuk vagy 12
