165298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 3,3-dialkil- triazén-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására
3 165298 4 kapott vegyületekből sókat állítunk elő és adott esetben, ha a kapott vegyületekben X karbonilcsoportot jelent, a kapott vegyületekben adott esetben azok elkülönítése után a karbonilcsoportot valamely komplex fémhidriddel — CHOH csoporttá alakítjuk és adott esetben a kapott sókból a hidroxil- és/vagy savcsopor- 5 tot szabaddá tesszük és adott esetben sót állítunk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható 1-fenil-3,3-dialkil-triazének meglepő módon jelentősen erősebb károsító hatást fejtenek ki a tumorsejtekre, mint a technika állásából ismert vegyületek. A találmány 10 szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát bővítik a gyógyászati lehetőségek körét. Ha kiindulási anyagokként 2,2'-dimetil- 5-karboxil-4-hidroxi- 4'-aminobenzofenont, nátriumnitritet és dimetilamint használunk, a reakció lejátszódását a 15 csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet írja le. A kiindulási anyagokat a (II) általános képlettel jellemezhetjük. Az R1 , R 2 , R 3 , R 4 , R'. és R" alkilcsoportok 1-4, előnyösen 1—2 szénatomot tartalmaznak, példa- 20 képpen megnevezzük az alábbiakat: metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-, i- és terc-butilcsoport. Különösen előnyös R1 , R 2 , R 3 , R 4 , R' és R" alkilcsoport a metilcsoport. Az Rs és R 6 alkilcsoportok 1 vagy 2, előnyösen 1 25 szénatomot tartalmaznak. Az R3 ésR 4 alkoxicsoportok 1—4, előnyösen 1-2 szénatomosak lehetnek, példaképpen megnevezzük az alábbiakat: metoxi-, etoxi-, n- és i-propiloxi-, n-, i- és terc-butiloxicsoport. Különösen előnyös R és R4 30 alkoxicsoport a metoxicsoport. R1 , R 2 , R 3 és R 4 jelentésében a halogénatomok előnyösen klór-, bróm- és jódatomok, különösen klórés brómatomot jelentenek. 35 X jelentésében a metiléncsoport hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve. Erős savakként a szervetlen ásványi savakat használhatjuk. Példaképpen megnevezzük a halogénhidrogénsavakat, igy például a sósavat, bróm- ésjódhid- 40 rogénsavat, foszforsavat és kénsavat. Különösen előnyös a sósav. Y valamely erős sav, előnyösen a fentiekben megnevezett savak egyikének anionját jelenti. Alkálifémkationként megnevezzük a nátrium- és 45 kálium kationokat. Az alkalmas aminők példái az etanolamin, dietanolamin, metilglukamin, 2-amino-2-metilpropanol-(l), 2-amino- 2-metilpropándiol-(l,3) 2-amino- 2-hidroximetilpropándiol- (1,2), trietanolamin. 50 A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű aminofenü-származékok részben még nem ismertek, azonban a szokásos módokon állíthatók elő. Az előállítást például az alábbi módon végezhetjük. 1) Abban az esetben, ha X azocsoportot jelent, az 55 (V) általános képletű aminofenol-származékokat -ahol R1 és R 2 a fenti jelentésű — erős savak, így sósav vagy kénsav jelenlétében például nátriumnitrittel vagy nitrozilkénsawal -5 C° és +20 C° közötti hőmérsékleten vizes közegben a szokásos módon diazotáljuk g0 (Organikum, 3. kiadás, 1964, 492 oldal). A diazónium-sókat ezt követően például ecetsavanhidriddel acilezzük (például a Houben-Weyl, Band VII, 547. oldal irodalmi helyen ismertetett módon). Ezután a szokásos módon aromás aminokkal acilezett amino- @5 azo-vegyületekké kapcsoljuk (Organikum, 502. oldal), ezek hidrolízise az acilcsoport lehasítása után a kívánt (VI) általános képletű aminoazo-vegyületeket szolgáltatja. Az eljárást a csatolt rajz szerinti b) reakcióegyenlet írja le, ahol a képletekben, R, R1, R 2 , R 3 , R? és Y a fenti jelentésű, Acil valamely acilgyököt jelent, például acetilgyököt. A találmány szerinti eljárásban felhasználható (II), illetve (VI) általános képletű azo-vegyületek példáiként az alábbiakat nevezzük meg: 4-hidroxi-3- szulfo-4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi-3-szulfo- 3 '-cián-4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi-3-szulfo-2'-metil-4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi-5-szulfo- 2-metil-4'-amino- azobenzol, 4-hidroxi- 3-szulfo- 2'-etil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 5-szulfo- 2-etil-4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 6-szulfo- 2-metil-4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi-2-szulfo- 2'-metil-4'-amino- azobenzol, 4-hidroxi-2-szulfo- 2'-etil-4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi-6- szulfo-2-etil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 5-szulfo-3-metil- 4';amino-a2obenzol, 4-hidroxi-2-szulfo- 3'-metil- 4'-amino-azobenzoí, 4-hidroxi- 5-szulfo- 3-etil- 4'-amino- azobenzol, 4-hidroxi- 3-szulfo- 3'-etil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 2-szulfo- 5-metil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 2-szulfo- 3'-metil- 4'-amino-azobenzoí, 4-hidroxi- 5-szulfo- 2,2'-dimetil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 5-szulfo- 2,2'-dimetil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 5-szulfo- 3,3'-dimetil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 5-szulfo- 3,3'-dietil- 4'-amino- azobenzol, 4-hidroxi- 6-szulfo- 2,2'-dimetil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 6-szulfo-2,2'-dietil- 4'-amino- azobenzol, 4-hidroxi- 6'-szulfo- 2,2'-dimetil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 6'-szulfo- 2,2 '-dietil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 6'-szulfo- 3,3'-dietil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 3-szulfo- 2,2'-dietil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 3-szulfo- 2,2'-dimetil- 4'-amino- azobenzol, 4-hidroxi- 2'-szulfo-4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 2'-szulfamoil- 4'-amino-azobenzol.„; 4-hidroxi- 2'-dimetil-szulfamoil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidrpxi- 2'-dietilszulfamoil- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 3-szulfo- 2'-dietilszulfamoil- 4'-aminoazobenzol, 4-hidroxi- 3-szulfo- 2'-ciano- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 3-szulfo- 3'-metoxi- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 3-szulfo- 3'-etoxi- 4'-amino-azobenzol, 4-hidroxi- 3-szulfo-2'-metil- 5'-metoxi- 4'-aminoazobenzol, 4-hidroxi- 5-szulfo- 2,2'-dimetil- 5'-metoxi- 4'-aminoazobenzol, 4-hidroxi- 5-szulfo- 2,2'-dimetil- 6'-szulfamoil-4'-amino- azobenzol, 4-hidroxí- 5-szulfo- 2,2'-dimetil- 6'-ciano- 4'-aminoazobenzol, és a megfelelő 5-, 6- vagy 6'-karboxi-vegyületek. 2) Abban az esetben, ha X viniléncsoportot jelent, eljárhatunk például úgy, hogy a (VIII) általános képletű foszfónium-vegyületeket egy alkoholát, például metilát vagy etilát jelenlétében 0-20 C°-on, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például valamely alifás alkoholban (VII) általános képletű benzaldehid-származékokkal (IX) általános képletű sztilbén-származékokká alakítunk és ezekben a vegyületekben a nitrocsoportot például cinkkel sósavban, valamely alkalmas oldószer, például aceton alkalmazásával (X) általános képletű vegyületeket előállítva redukáljuk. A reakciót a csatolt rajz szerinti C) reakcióegyenlet szemlélteti.
