165284. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4'-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil- 5-fluor-3-indenil-ecetsav előállítására
3 c) az l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 2-metil-5-fluor-3-indenil- ecetsav valamely észterét, célszerűen valamely rövidszénláncú alkilészterét hidrolizáljuk. A találmány körébe tartozik továbbá az l-(4'-me-tilszulfinü- benzilidén)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecet-sav már említett transz- és cisz-izomerjének előállítása illetőleg elkülönítése, valamint a transz-izomernek a kémiailag stabilabb és biológiailag hatásosabb ciszizomerré történő átalakítása is. A transz-izomernek cisz-l-(4-metilszulfinil-benzilidén)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil- ecetsavvá való átalakítása a találmány > értelmében oly módon történhet, hogy a transz-izomert megfelelő oldószerben, pl. benzolban, kloroformban, dimetilszulfoxidban, vagy hasonló oldószerben oldjuk, és az oldatot kb. 0,2—1 súly% mennyiségű jóddal kezeljük, vagy pedig a transz-izomert, vagy a cisz- és transz-izomerek elegyét megfelelő olöószerben, pl. metanolban vagy etanolban oldjuk, és az oldatot ultraibolya fénnyel besugározzuk. A találmány szerinti eljárás fenti a) változata esetében a p-metilszulfinil-benzilidén-csoportot kondenzációs reakció útján közvetlenül kapcsoljuk az indén-váz 1-helyzetéhez. így tehát a 2-metil-5-fluor-3-indenil- ecetsavat az aldol-kondenzáció szerint pmetilszulfinil- benzaldehiddel reagáltatunk, majd a kapott termékből vizet vonunk el. A találmány szerinti eljárás b) változata szerinti vízlehasítási reakciót például az l-(4'- metilszulfinila-hidroxi-benzil)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsav ecetsavas oldatban történő forralása útján folytathatjuk le. Az eljárás c) változata esetében az észtereket, célszerűen rövidszénláncú alkilésztereket, a dihidropiranil-, terc-butil-, vinil- és szililésztereket savas hidrolízissel alakítjuk a szabad savvá. Az ÍH képletű vegyület oldalláncban képzett amidjait és anhidridjeit ugyancsak savas hidrolízissel alakítjuk a szabad savvá. Lúgos hidrolízissel csaknem valamennyi észter-, amid- és anhidrid-származékot a megfelelő savvá alakíthatunk. Egyes észter-származékok, így a trimetil-szililészter és egyéb trialkil-szilil-észterek esetében a hidrolízis katalizátor nélkül, víz hatására is végbemegy. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, valamint a felhasznált kiindulási anyagok előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa Egy keverővel, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és nitrogénbevezető csővel felszerelt egyliteres gömblombikba beadagolunk 46,9 g 85%-os káliumhidroxidtablettát, 89 ml vizet és 356 ml metanolt. A kapott oldatot nitrogén-légkörben 25°C hőmérsékletre hűtjük, majd 73,5 g (3,58 mól) 2-metil-5-fluor- 3-indenilecetsavat és 75 g (4,48 mól) p-metil- szulfinil-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet olajfürdőben 60—62 °C hőmérsékletre melegítjük, 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük 25 c C-ra és beleöntjük 2,87 liter vízbe. A kapott vizes oldatot 3 x 735 ml toluollal extraháljuk, majd a vizes fázisból a visszamaradt toluolt vákuumban eltávolítjuk. Ezután a vizes fázist 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük és 65284 4 129 ml 6 n sósavoldat hozzáadása útján 2 pH-értékre savanyítjuk. Ennek hatására a nyers termék kiválik a reakcióelegyből. Fél óra hosszat állni hagyjuk 0-5 °C hőmérsékleten, majd a kivált terméket leszűrjük és 2 x 214 ml jeges vízzel mossuk. A még nedves szilárd 5 termékhez 3 liter benzolt adunk és a vizet azeotrópos desztilláció útján eltávolítjuk. A víz teljes eltávolítása céljából még további benzolt (1 vagy 2 liter, a szükséglethez képest) adunk hozzá és az azeotrópos desztillációt a víz teljes eltávolításáig folytatjuk, ezt 10 abból látjuk, hogy az átdesztilláló gőz hőmérséklete 70°C-ról 80 °C-ra emelkedik. Végül a benzolos elegy térfogatát benzol szükség szerinti hozzáadása útján 1,9 literre állítjuk be és az elegyet 25 C° hőmérsékletre hűtjük. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, 2 15 x 190 ml benzollal mossuk és a szűrőn, vákuumban megszárítjuk. 122,7 g még nem teljesen tiszta terméket kapunk, ezt 600 ml etanollal forralva oldjuk, az oldatot fonón leszűrjük, a szűrletet vákuumban 393 ml térfogatra betöményítjük, majd kristályosodás 20 céljából állni hagyjuk. A kristályosodás megindulását a kívánt termék egy kristályával történő beoltás útján elősegíthetjük. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és egy óra hosszat ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kikristályosodott szilárd terméket szűréssel 25 elkülönítjük, 3 x 40 ml jéghideg etanollal mossuk és vákuumban, 80 "C hőmérsékleten megszárítjuk. Ilymódon 72,2 g cisz-l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat (az elméleti hozam 57%-a) kapunk, amely 182-187 °C-on olvad. 30 Elemzési adatok: a C2 0 H! 7 0 3 FS képlet alapján számított: C=67,40%; H=4,81%; S=9,00%; talált; C=67,34%; H=4,88%; S=9,30%. Egyenértéksúly 352,4 (számított: 356,4). Ibolyántúli abszorpciós színkép (0,1 n metanolos 35 sósavban, 200 mg/100 ml); Xmax A% 327 367 285 416 A vékonyréteg-kromatogram (szilikagél-lemezen, etilacetát, izopropanol és tömény ammóniumhidroxid 45 oldat 5:2:1 arányú elegyével, ibolyántúli fényben)egyetlen foltot mutat. A termék dimetilszulfoxidban felvett magmágne -ses rezonancia-szinképe a feltételezett kémiai szerkezetnek megfelelő rezonancia-értékeket mutat. 50 A fenti eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat az alábbi módon állítjuk elő: 18,4 g (0,112 mól) 2-metil-6-fluor-indanon, 10,5 g (0,123 mól) ciánecetsav, 6,6 g ecetsav, 1,7 g ammó-55 niumacetát és 15,5 ml vízmentes toluol elegyét 21 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezalatt a képződött víz leválik a lombikhoz kapcsolódó Dean-Stark feltétben. A toluolt lepároljuk, és a maradékot 60 ml forró etanol és 14 ml 2,2 n vizes 6o káUumhidroxid-oldat elegyében feloldjuk. Az elegyhez 22 g 85%-os káliumhidroxid 150 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 13 órán át forraljuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 500 ml vizet adunk, a vizes 65 oldatot éterrel alaposan mossuk, majd csontszénnel derítjük forralás közben. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet 50%-os sósavoldattal pH = 2 értékre savanyít-
