165284. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4'-metilszulfinil-benzilidén)-2-metil- 5-fluor-3-indenil-ecetsav előállítására
165284 5 6 juk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 164-166 °C-on olvadó 2-metil- 5-fluor-3-indeml-ecetsavat kapunk. 2. példa 37',44 s (0,1 móH DL-1- (4'-metilszulfinil-a-hidroxi-benzil)- 2-metilo-fluor- 3-indenil- ecetsavat 100 ml ecetsavban oldunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a terméket etilacetátból átkristályosítjuk. Az így kapott DL-cisz- l-(4'-metilszulfinil-benzilidén)- 2-metil-5-fluor- 3-indenil- ecetsav 183—187 C°-on olvad. Az anyalúgot katalitikus mennyiségű jód jelenlétében melegítjük. Ekkor a transz-izomer cisz-izomerré alakul, és így további DL-cisz-l-(4'- metilszulfinil- benzilidén 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat kapunk. Összhozam: 90%. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő l-(4'-metilszulfinil-a- hidroxi- benzil)-2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsav előállítása: A. lépés: DL-a-Klór-p-tolil- metilszulfoxid 86,34 g (0,5 mól) 4-metiltio- benzilklorid 3 liter 1:1 arányú aceton-metanol eleggyel készített oldatában szobahőmérsékleten, keverés közben 160g (0,75 mól) nátrium-metaperjodát 250 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 5 liter víz és 10 liter metilénklorid elegyébe öntjük. Az elválasztott vizes fázist 2x2 liter metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot aceton és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. DL-a- klór-p- tolil-metilszulfoxidot kapunk. B. lépés: 1-Keto- 2-metil-5- fluor- 3-indenil-ecetsav 206,22 g (1,0 mól) 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsav, 500 ml Triton-B (felületaktív anyag, gyártja Rohm et Haas, Philadelphia) és 1000 ml piridin elegyen erélyes keverés közben levegőt áramoltatunk át. Az oxidáció kb. 90 perc alatt végetér (ekkor a rendszerben már nem csökken a nyomás, ha a levegőáramoltatást megszüntetjük és a rendszert lezárjuk). Az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vákuumban csaknem szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml vízzel eldörzsöljük a csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és alkoholból átkrist'.lyosítjuk. 1-Keto-2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat kapunk. C. lépés: 1-Keto-2-metil - 5-f!uor- 3-indenil-ecetsavterc-butilészter 200 ml éterhez 110,1 g (0,5 mól) 1-keto-2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavat, 5 ml tömény kénsavat és 120 ml (1,5 mól) izobutilént adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten rázzuk, 0 C°-ra hűtjük, és 70 g nátriumhidroxidot, 250 ml vizet és 250 g jeget tartalmazó választótölcsérbe töltjük. A két réteget elválasztjuk, a vizes réteget 2x100 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk és vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. 1-Keto- 2-metil-5-fluor-3-indenil-ecetsav- terc-butilésztert kapunk. D. lépés: DL-1 -Hidroxi- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-5 ecetsav- terc-buti lészter. 7,57 g (0,20 mól) nátriumbórhidrid 800 ml izopropanollal készített oldatához 20-25 C°-on, keverés közben 207,23 g (0,75 mól) 1-keto-10 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsav-terc-butilé3zter 800 ml izopropanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten (25 Cü ) keverjük, majd vízbe öntjük, és vákuumban csaknem szárazra pároljuk. A maradékot víz és éter elegye között 15 megoszlatjuk, az éteres réteget vízzel és telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. DL-l-Hidroxi-2-metil- 5-fluor- 3-indenil-ecetsav-terc-20 butilésztert kapunk. E. lépés: DL-1-Klór- 2-metil-5-fluor- 3-indenil-ecetsavterc-butilészter. 25 139,17 g (0,5 mól) DL-1-hidroxi- 2-metil-5-fluor-3-indenil-ecetsav-terc- butilészter és 55,1 ml (92,0 g 0,6 mól) frissen desztillált foszforoxiklorid elegyét lassú ütemben 80 C°-ra melegítjük, 15 percig 80-85 30 C°-on tartjuk, majd oldat képződéséig enyhén melegítjük. A forró elegyet 750 ml víz és 750 g jég keverékébe öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel háromszor, és telített sóoldattal egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szá-35 rítjuk, és vákuumban 300 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott oldathoz 5 ml kénsavat és 120 ml (1,5 mól) izobutilént adunk, és 18 órán át szobahőmér. sékleten rázzuk. Az elegyet 0 Cc -ra hűtjük, és 70 g nátriumhidroxidot, 250 ml vizet és 250 gjeget 40 tartalmazó választótölcsérbe töltjük. A két réteget elválasztjuk, a vizes réteget 2x100 ml éterrel extraháljuk, az éteres rétegeket egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, és káliumkarbonát fölött szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot nagy 45 vákuumban desztilláljuk. DL-1-klór- 2-metil-5-fluor-3-indenil-ecetsav-terc-butilésztert kapunk. F. lépés: DL-1-(p—metilszulfinil-a-hidroxi-benzil)-50 2-metil-5-f luor- 3-indenil- ecetsav-terc-butilészter. 62,55 g (0,2 mól) az E. lépésben előállított termék és 400 ml vízmentes éter elegyéhez 4,86 g (0,2 mól) magnéziumforgácsot adunk. Az elegyet a magnézium 55 feloldásáig keverjük, majd keverés közben 33,64 g (0,2 mól). DL-p- metilszulfinil- benzaldehidbe csepegtetjük. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és részletekben 20 ml telített, vizes ammóniumszulfát-oldatot adunk hozzá. 60 Az elegyhez 100 ml vizet adunk, majd szűrjük, a két réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 2x60 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, telített, vizes sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. G. lépés: 1-(4'-Metilszulfinil-a- hidroxi-benzil)-2-metil-5-f luor- 3-indenil- ecetsav 3
