165283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidrocinnamoil-1,3-ciklopentándion-származékok előállítására

165283 5 6 tékben hasonló a 2-amino-4- hidroxi-6,7- dimetiltetrahidropteridinéhez. A tirozin hidroxilezése a norepinefrin bioszintézisének sebességmeghatározó lépése. Ennek megfelelően a tirozin-hidroxiláz gátlása in vivo körülmények között a norepinefrin-szintézis gátlásával jár, és vér- 5 hyomáscsökkenést eredményez. A norepinefrinszintézis gátlása az agysejtekben szedatív hatás kialakulásához vezet. Azt tapasztaltuk, hogy ha egereknek és patkányoknak parenterális úton nagymennyiségű 2-(2-hidroxi-hidrocinnamoil)- 1,3- ciklopentandiont 10 adunk be, az állatokon sem altató, sem szedatív hatás nem észlelhető. Tapasztalataink alapján feltételezhetjük, hogy az agyi barrierek megakadályozzák a vegyületek behatolását az agysejtekbe. Ha a vegyületeket orális vagy parenterális úton több napon át 15 patkányoknak adjuk be, vérnyomáscsökkenést észlelünk. A vérnyomáscsökkentő hatás sokkal kifejezettebben jelentkezik, ha kísérleti állatként genetikusan hipertenzív patkányokat használunk. Ha 185 Hgmm, illetve 188 Hgmm kezdeti vérnyomással rendelkező 20 patkányoknak intraperitoneális úton 6,25 mg/kg 2-(2-hidroxi-hidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándiont adunk be, az injekció beadását követő 1—22 órán át az állatok vérnyomása 125-155 Hgmm, illetve 118-162 Hgmm értéken marad. Ha 195 Hgmm 25 kezdeti vérnyomással rendelkező patkányoknak intraperitoneális injekció formájában 12,5 mg/kg fenti hatóanyagot adunk be, az állatok vérnyomása 156—166 Hgmm-re csökken, és a vérnyomáscsökkenés az injekció beadását követői—22 30 órán át tart. Ha a fenti hatóanyagot három napon át orálisan 3,1 mg/kg, 6,25 mg/kg 12,5 mg/kg, illetve 25 mg/kg dózisban adjuk be, a vérnyomás nagymértékben csökken. A fenti hatóanyagmennyiségek beadásakor átlagosan 20—30 %-os vérnyomáscsökkenést 35 észlelünk, amely az utolsó dózis beadását követően még mintegy 5 napig tart. A 2-(2-hidroxi—hidrocinnamoil)- 1,3-ciklopentándion a tirozin-hidroxiláz hatását gátolja, és csökkenti a kezelt egyedek vérnyomását. Ennek megfelelően a 40 vegyület egyéb hipotenzív hatóanyagok hatásának mértékét is fokozza. Ha a hatóanyagot 30 napon át napi három részletben, összesen napi 300 meg dózisban magas vérnyomású betegeknek adjuk be, a kezelt egyének 45 vérnyomása jelentősen csökken, kóros mellékhatások azonban nem lépnek fel. Az (la) általános képletű 2-hidrocinnamoil-l,3-ciklopentándionokat — önmagában ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A ható- 50 anyagokat pl. orálisan, intravénásán vagy rektálisan beadható készítményekké, így porokká, tablettákká, pilulákká, kapszulákká, drazsékká, szirupokká, injiciálható oldatokká, szuszpenziókká, kúpokká és steril porampullás készítményekké alakíthatjuk. A szilárd 55 gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagot ismert, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal, pl. laktózzal, keményítővel, és ismert sikosító-anyagokkal, pl. magnéziumsztearáttal elegyíthetjük. Ügyelnünk kell arra, hogy a felhasznált 60 gyógyszerészeti segédanyagok mind a hatóanyaggal, mind egymással kompatibilisek legyenek. Magas vérnyomásban szenvedő felnőttek kezelésére az adagolás módjától függően előnyösen napi 30-1000 mg/kg hatóanyagot használhatunk fel. 65 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Kalciumkloridos csővel, szárazjeges hűtővel, hőmérővel és nitrogénbevezető csővel felszerelt háromnyaku 500 ml-es gömblombikba 250 ml folyékony ammóniát, 19 mg vas(III) szulfátot és 1,2 g fémnátriumot mérünk be, és a reakcióelegyet —70 C°-on tartjuk. Az így kapott, nátriumamidot tartalmazó elegyhez keverés közben 3,25 g 2-acetil-l,3-ciklopentándion 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és.az elegyet 2 órán át az ammónia forráspontján keverjük. A folyékony ammóniás oldathoz 4,23 g p-klór-benzilklorid 5 ml vízmentes etiléterrel készített oldatát adjuk 20 perc alatt, keverés közben. A beadagolás alatt az elegyet - 30 C°-on tartjuk, és a reakcióelegyen nitrogént vezetünk keresztül. Az elegyet 3 órán át -30 C°-on visszafolyatás közben forraljuk, majd az ammónia eltávolítása érdekében éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A maradékot 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott 5,68 g narancsszínű szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Halványsárga, kristályos termék alakjában 2,79 g 2-(4-klór-hidrocinnamoil)-1,3-ciklopentándiont kapunk. 2. példa Kalciumkloridos csővel, szárazjeges hűtővel, hőmérővel és nitrogénbevezető csővel felszerelt 500 ml-es háromnyakú gömblombikba 200 ml folyékony ammóniát, katalitikus mennyiségű (106 mg) vas(III) szulfátot és 1,2 g fémnátriumot mérünk be. A —70C°-os reakcióelegyben nátriumamid képződik. A nátriumamidot tartalmazó oldathoz 3,5 g 2-acetil-l,3-ciklopentándion 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 1 órán át az ammónia forráspontján tartjuk. Az ammóniás oldathoz 20 perc alatt 3,2 g benzilklorid 5 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet éjszakán át az ammónia-forráspontján tartjuk. Ezután az elegy hőmérsékletét szobahőfokra növeljük, és az ammóniát eltávolítjuk. A maradékot 2 n sósavoldattal megsavanyíljuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. 1,74 g (30,2%) 2-hidrocinnamoil- 1,3-ciklopentándiont kapunk. 3. példa A példában a 2-(2-klór-hidrocinnamoil> 1,3-ciklopentándion előállítását ismertetjük. A példában leírt módon 300 ml ammóniából és 1,2 g nátriumból katalitikus mennyiségű (29 mg) vas(III) klorid jelenlétében nátriumamidot állítunk elő. A kapott ammóniás oldathoz 3,2 g 2-acetil-l,3-ciklopentándionabszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd a képződött dinátrium sóhoz az 1. példában 3