165270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív szubsztituált 1-(4-amino-3-halogén-fenil)-2-aminoetanolok előállítására
165270 C d-1- (4-amino- 3,5-diklór-fenil)- 2-terc-butilamino-etanolhidroklorid. A ßi -blokkoló hatást altatott macskákon 1,0 7/kg intravénásán beadott N-izopropil- noradrenalinszulfát alapadaggal kiváltott tachikardia gátlásával vizsgáltuk. Az N-izopropil- noradrenalinszulfáttal kiváltott szívfrekvencia növekedésnek különböző nagyságú adagokkal elért átlagos százalékos csökkenéséből grafikus extrapolálással meghatároztuk az ED50 értékét (I. és II. táblázat). A 02 -mimetikus hatást narkotizált tengerimalacokon 20y/kg acetilkolin intravénás beadásával kiváltott bronchospazmust gátló hatással vizsgáltuk. A bronchospazmusnak különböző nagyságú adagokkal 10 15 kiváltott százalékos csökkenéséből grafikus extrapolálással meghatároztuk az ED5 0 értékét. (I). táblázat). A 02 -blokkoló hatást narkotizált tengerimalacokon 57/kg intravénásán beadott N-izopropil- noradrenalinszulfáttal kiváltott broncholitikus hatás gátlása alapján vizsgáltuk, ha a bronchospazmust 20 7/kg intravénás acetilkoiin alapadaggal váltottuk ki (II. táblázat). A vegyületek akut toxicitását 10—10 egérből álló csoportokkal határoztuk meg. Az LDS0 értékét, azaz azt az adagot, amelynek intravénás beadására az állatok 50%-a 7 napon belül elpusztul, Litchfield és Wilcoxon módszere szerint számítottuk. [J. Pharmacol, exptl. Therapy 96,99/ (1949)]. A vizsgálati eredményeket a következő táblázatok szemléltetik; I. táblázat 0i -receptor- 02-receptor mimeblokkoló hatás tikus hatás LDso mg/kg i.v. Vegyület n EDS 0 7 /kg. i. v. n EDS0 7/kg i.v. LDso mg/kg i.v. A 5 10,5 B 3 >5 000 5 28 49,5 42,5 II. táblázat 0i -receptor blokkoló Ve_ hatás 02 -receptor blokkoló hatás LDso mg/kg i. v. gyület n EDS0 7/kgi.v. n adag gátlás 7/kg %-ban i.v. C 10 54 3 500 0 3 5000 0 50,0 Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy az ismert 0-blokkolók nem tesznek különbséget a különböző típusú 0 receptorok között, hanem a 0-receptorokat általánosan blokkolják. Ezért az ismert 0-blokkolók a 0i-receptorokra való nem szelektív hatásuk miatt nemcsak asztmabetegeknél [McNeill, Lancet II, 1101 (1964), Zaid a. Beáll, New England J. Med. 275_, 580 (1966) és Meier és munkatársai Dtsch. Med. Wschr. 91, 145 (1966)]. hanem egészséges tüdejű vizsgálati személyeknél is [McNeill a. Ingram, Am, J. Cardiol, 18, 473 (1966)] a 0 2 -receptorok blokkolása miatt a légzési ellenállás növekedését okozhatják. Ezáltal gyógyászati alkalmazásuk jelentős mértékben korlátozott. Az (I) általános képletű új d-(+)-vegyületek az ismert 0-blokkolóktól alapvetően a 0i- receptorokra való szelektív blokkoló hatásukban különböznek. Mellékhatásként egy asztmaroham kiváltása kockázatának megszűnésével a találmány szerinti vegyületek a gyógyászati alkalmazás során jelentős előnyökkel rendelkeznek az ismert 0-blokkolókkal szemben. Az (I) általános képletű új vegyületeket adott esetben egyéb hatóanyagokkal kombinálva feldolgozhatjuk a szokásos gyógyszerkészítményekké. Az egy-50 szeri adag 10- IOO7, előnyösen 20—5O7. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 55 1. példa d-1 (4- Amino- 3,5-diklór-fenil)- 2-ciklopropilamino-etanol -hidroklorid 60 177 g (0,678 mól) d4-l(4-amino- 3,5-diklór-fenü> 2-ciklopropüamino-etanolt és 122 g (0,340 mól) d-dibenzoil- borkősavat feloldunk 2 liter forró vízmentes etanolban, szűrjük és 1 napig szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kapott terméket 6 55 ízben metanol és éter elegyéből átkristályosítva tiszta d-[l-(4-amino- 3,5-diklór-fenil)- 2-ciklopropilaminoetanol]- d-dibenzoiltartarátot kapunk. Olvadáspontja 2
