165261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21-sav-származékok előállítására

165261 //. táblázat Vazokonstrikciós vizsgálat Szám Anyag Kortikoid-koncerrt-Megfigyelés Anyag Kortikoid-koncerrtráció 1 2 3 4 óra után Összehasonlító Flucortolon 0,1% 5 35 65 100 0,01% 0 20 • 35 50 1. 6a-fluor-110-0,1% 5 30 60 80 h id ro x i-3,20-d io xo-16a-metil-1,4-pregnad ién--21 -sa v-meti lészter 0,01% 0 20 30 40 II. 6a-fluor-110-hidroxi-3,20-dioxo-16<*-meti 1-1,4-pregnadién-21 -sav-0,1% 10 40 85 100 butilészter 0,01% 10 40 75 80 Ezenfelül az (I) általános képletű vegyületek olyan meglepő sajátságokat mutatnak, melyeket a technika ismert állása szerint gyulladásgáltó hatású korticoidoknál idáig sohasem figyeltek meg. Azt találtuk, hogy a vizsgált vegyületek a szervezetre teljesen hatástalanok, mint azt a következőkben leírt farmakológiai vizsgálatok kimutatják. 130 g - 150 g súlyú „SPF" patkányokat gyulladásos góc képzése céljából 0,1 ml 5%-os Mycobacterium butyricum szuszpenzióval (melyet az amerikai Difco cégtől kaptunk) hátsó talpukon beoltottunk. Az injekció előtt lemértük a patkányok talptérfogatát. 24 órával az injekció hozzáadása után a talptérfogatokat az ödéma méretének meghatározása céljából ismét lemértük. A továbbiakban a patkányokat szubkután injekcióztuk a 29% metilbenzoát és 71% ricinusolaj keverékében oldott vizsgálati, anyag különböző mennyiségeivel. 24 óra elteltével a talptérfogat visszaállását figyeltük meg. A kontroll állatokat azonos módon kezeltük, azzal á különbséggel, hogy ezeket vizsgálati anyagtól mentes metilbenzoát-ricinusolaj- keverékkel injekcióztuk. A kapott talptérfogatokból szokásos módon a százalékos ödémagátlóhatást számoltuk. Ezeknél a kísérleteknél összehasonlító anyagként ugyanúgy az ismert 6a-fluor- 11/3,21- dihidroxi- 16a-metil- 1,4-pregnadién- 3,20-dion szolgált. Ez a vegyület 1,0 mg/kg testsúly adagolásban kb. 40% ödémagátló hatást mutat. Ezeket a kísérleteket végrehajthatjuk pl. 0,3 mg 1,0 mg, 3,0 mg vagy 10 mg testsúlykilogrammonkénti adagoláskor a 6a-fluor- 1 lß-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil-1,4-pregnadién- •• 21-sav- metilészterrel, a 6a-fluor-1 lß-hidroxi- 3,20-dioxi- 16a-metil- 1,4-pregnadién- g5 21-sav- butilészterrel, a 6a-fluor- 2-klór- 11/3-hidroxi-3,20-dioxo- 16a-metil- 1,4-pregnadién- 21 -sav-metil-4 35 40 45 50 55 30 észterrel, a 6a-fluor- 11/3-hidroxi- 3,20- dioxo- 16ametil- 1,4-pregnadién- 21-sav-ciklohexilészterrel, a 6a,9a- difluor- 1 lß-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil-1,4-pregnadién- 21-sav-metilészterrel és -etilészterrel vagy a 6a-fluor- 9a-klór- 1 lß-hidroxi- 3,20-dioxo-16a- metil-1,4-pregnadién- 21-sav- metilészterrel vagy -izobutilészterrel, így mindig 0%-os ödémagátlóhatást kaptunk; ezek a vegyületek tehát a szervezetre nem gyulladásgátló hatásúak. A timolitikus hatás meghatározásához az „SPF" patkányokat 70—110 g súlyban alkalmaztuk és éternarkózis közben mellékveseírtást végeztünk rajtuk. 6 állat alkotott mindig egy vizsgálati csoportot, melyek mindig 3 nap múlva egy meghatározott mennyiségű 29% benzilbenzoát és 71% ricinusolaj keverékében oldott vizsgálati anyagot kaptak szubkután injekcióban. A negyedik napon az állatokat megöltük és a csecsemőmirigyek súlyát lemértük. A kontrollállatokat azonos módon kezeltük, ezek azonban a benzil-benzoát- ricinusolaj-keveréket a vizsgálati anyag nélkül kapták. A kapott csecsemőmirigy-súlyokból a százalékos timolitikus hatást a szokásos módon számoljuk. Összehasonlító anyagként ismét a 6a-fluor-110,21-dihidroxi- 16a-metil- 1,4-pregnadién- 3,20ndion szolgál, mely 1,0 mg/kg testsúly mennyiségben adagolva 3 5%-os timolízist okoz. Ezeket a kísérleteket ismét 1 kg testsúlyra vonatkozóan 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg és 10 mg 6a-fluor-11/3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil- 1,4-pregnadién-21-sav- metilészterrel, -butilészterrel és -ciklohexilészterrel, 6a-fluor- 2-klór- 11/3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16ametil- 1,4-pregnadién -21-sav- metilészterrel, 6a,9adifluor- 1 l/?-hidroxi-3,20-dioxo- 16a-metil- 1,4-pregnadién-21-sav- metilészterrel és -etilészterrel, vagy 6a-fluor- 9a-klór- 11/J-hidroxi- 3,20-dioxo-16a- metül-1,4-pregnadién- 21-sav- metilészterrel ésizobutilész«!