165261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21-sav-származékok előállítására
g 165261 70 térrel hajtjuk végre, így mindig 0%-os timolitikus hatást kapunk. Azt, hogy az (I) általános képletű vegyületek semmilyen, szervezetre gyakorolt, mellékhatással nem rendelkeznek, az eozinofil vizsgálatok, glikogén vizsgálatok vagy ugyanígy a nátrium- kálium- retenciós 5 vizsgálatok segítségével kimutattuk. , A jelen találmány során tehát olyan vegyületeket : -szintetizáltunk, melyek helyileg kiváló gyulladásgátló hatással rendelkeznek, azonban a szervezetre hatástalanok. Ezek a vegyületek a bőrgyulladások kezeié- 10 sere is hatásosak; azonban ismeretlen okokból teljesen hatástalanokká válnak, mihelyt a vérkeringésbe belekerülnek. Az ezidáig bőrgyulladás kezelésére alkalmazott kortikoidok helyi hatásuk mellett mindig rendelkez- 15 tek szervezetre gyakorolt hatással is. Ezek a kortikoidok helyi alkalmazása esetén a gyulladásos bőrön keresztül való felszívódás vagy a bőrsérülések következeiében a vérutakban kerülhetnek, ahol hormonhatású anyagokként sokoldalúan befolyásolják a szer- 20 vezet működéseit. A találmány külsőleg hatásos, a szervezetre azonban hatástalan vegyületei ezeket a hátrányokat nem mutatják. Ilymódon ezek gyulladások helyi kezelésére jelentősen alkalmasabbak, mint az ismert 25 kortikoidok. Ezek az anyagok önmagukban is alkalmazhatók helyileg olyan személyeknél, mint pl. a csecsemők, terhes asszonyok, vagy diétásoknál, melyeknél a hagyományos kortikoidokkal való helyi kezelés a szervezeti mellékhatásokra való tekintettel 30 elkerülendő. Az új vegyületek a galenuszi gyógyszerekben szokásos hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazhatók a kontaktdermatitis, a legkülönbözőbb ekcémák, a neurodermatitis, az entrodermia, megégések, 35 pruritis vulvae és hasonlók, rosacea, erithematodes cutanues, psoriasis, lichen ruber planus és verrucosus és hasonló bőrbetegségek helyei kezelésére. A gyógyszerspecialitások előállítása a szokásos módon történik, ilymódon a hatóanyagot a megfelelő 40 adalékokkal a kívánt alkalmazási formává alakítjuk, mint pl. oldatok, borogatóvizek, kenőcsök, krémek, vagy tapaszok. Az így kialakított gyógyszerek hatóanyagkoncentrációja az alkalmazási formától függ. Borogatóvizek és kenőcsök esetén előnyösen 0,001%- 45 —1%-os hatóanyagkoncentrációt alkalmazunk. A helyileg hatásos, a szervezetre azonban hatástalan anyagokat nemcsak gyógyszerként alkalmazhatjuk, hanem a szokásos hordozó és illatosító anyagokkal kombinálva kozmetikai készítmények készí- 50 tésére is alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű A4 -szteroidok, 9a- dez-halogénszteroidok és 2-dezklórszteroidok értékes köztitermékek is lehetnek. Önmagában ismert módszerek segítségével, például a A4 -szteroidoknak 2,3-diklór-55 5,6-diciano- benzokinonnal, szeléndioxiddal való kezelése útján, vagy ezeknek a vegyületeknek A1 dehidrogénező mikroorganizmusokkal, mint pl. Bacillus lentus vagy Arthrobacter simplex, való fermentációja útján, a A4-szteroidokat a megfelelő 60 A1 ' 4 - szteroidokká dehidrogénezhetjük, a 2-dezklórvegyületeket pedig a megfelelő 2-klórvegyületekké alakíthatjuk át, mely eljárás a 749.422 számú belga szabadalmi leírás alapján történhet, továbbá a 9-dezhalogénszteroidokból önmagában ismert mód- 35 szerekkel, pl. a 749.422 számú belga szabadalmi leírás eljárásával a 9a- halogénszteroidokat állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei nem ismertek. Ezeket egyszerű módon az alábbi séma szerint állíthatjuk elő. Ennek során egy (III) általános képletű vegyületnek megfelelő pregnán- 21-olt alkohol és rézacetát jelenlétében egy olyan (II) általános képletű vegyületté alakítunk át, melynek képletében -A-B, X, Y, Z és R! jelentése a (II) képletnél már megadott, R2 pedig alkilgyököt jelent. A reakciót a következők szerint hajthatjuk végre: A (III) általános képletű vegyületnek megfelelő pregnán-21-olt az R2-OH alkoholban feloldjuk (R 2 jelentése itt alkilcsoport) és az oldatot réz(II) acetát oldatával összekeverjük és több napig szobahőmérsékletenkeverjük. Ezután az elegyet vizes ammóniával kezeljük, majd extraháljuk pl. metilénkloriddal, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. így kapunk egy nyersterméket, mely a 20ap — és 20/?phidroxi-szteroidok keverékéből áll. Ezt a keveréket minden további tisztítás nélkül a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként alkalmazhatjuk. Az ily módon nyert (II) általános képletű észtereket metanolos nátriumhidroxiddal a megfelelő karbonsavakká szappanosíthatjuk el. A következő példák a jelen találmány magyarázatára szolgálnak. 1. példa a) 500 ml abszolút metanolban oldott 11,3 g 6a-fluor- 11/3,21 - dihidroxi-16a- metil- 1,4-pregnadién- 3,20-diont 500 ml abszolút metanolban lévő 3,0 g réz(II)- acetáttal összekeverjük. Az oldatot 170 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután tisztára szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot 10%-os ammóniumhidroxid-oldattal összekeverjük és metilénkloriddal extraháljuk. A maradékot 1,3 kg kovasavgélen kromatografaljuk. 6—7% aceton tartalmú metilenklorid elegyével eluáljuk, aceton és hexán elegyéből való átkristályosítás után 1,40 g 6a-fluor- ll/3,20aF- dihidroxi- 3-oxo- 16a-metil-1,4-pregnadién- 21-sav- metilésztert kapunk. Olvadáspont: 191-192°C [a]2 D 5 = 0° (kloroformban mérve). UV:é24 3 = 15 700 (metanolban mérve). 8-10%-os aceton-metilénklorid elegyével eluálva, aceton és hexán elegyéből való kétszeres átkristályosítás után, 2,9 g 6a-fluor- ll/3,20/3F-diriidroxi-3-oxo-16a- metil- 1,4-pregnadién- 21-sav-metilésztert kapunk. Olvadáspont: 128-130 °C. [a]2 p = +22° (kloroformban mérve). UV:e242 =15 200 (metanolban mérve). b) 2,1 g 6a-íluor- 110,2OaF- dihidroxi- 3-oxo-16a- metil- 1,4-pregnadién- 21-sav- metilészter és 6afluor- 11/3,20|3F- dihidroxi- 3-óxo- 16a-metil-1,4-pregnadién- 21-savmetilészter keverékét 20 ml metilénkloridban oldjuk és az oldatot 20 gr aktív mangán (IV) oxiddal [a Merck AG cég gyártmánya szintézishez aktív alakban leválasztva] összekeverjük és 6 órán keresztül visszafolyató hűtőt alkalmazva forrásig melegítjük. Ezután a mangán(IV)-oxidot leszűrjük, a szűrletet bepároliuk. és a maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 450 mg6a-flüor-ll^-hidroxi- 3,20- dioxo- 16a-metil-
