165261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21-sav-származékok előállítására
27 165261 28 oxo- 16a-metil- 1,4- pregnadién-21-sav- butilésztert kapunk. 52. példa 0,5 g 6a-fluor- 3,20-dioxo- 16a-metil-l,4,9(ll)pregnatrién- 21-sav-butilésztert eev -50s C-ra lehűtött 1,0 ml vízmentes hidrogénfluoridból, 1,5 ml tetrahid •• rofuránból és kb 2 mfmetilénkloridból álló elegyhez adunk, az így kapott reakcióelegyet 2,0 g N-klórszukcinimiddel keverjük össze és 0 C-on 16 órán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket, az 51. példa b) pontjában 1 .eírt módon, feldolgozzuk és így 116 mg 6a,ll/3-difluor- 9a-klór- 3,20-dioxo- 16a-metil-l,4-pregnadién-21-sav-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 151°C. 53. példa 3,0 g 6a-fluor- 11/3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metill,4-pregnadién-21-sav- metilésztert a 24. példában megadott körülmények között pentanollal reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen aceton-hexáneleggyel kromatograf áljuk és aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Termelés: 2,06 g 6a-fluor-11/3-hidroxi- 3,20-dioxo-16a-metil- l,4-pregnadién-21-sav- pentilészter, o.p.: 152-153 C0 .[aJi) 5 = +132° (kloroform). UV:e242 = = 16 900 (metanol.) 54. példa 1,5 g 6a-fluor- 11/3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metill,4-pregnadién-21-sav- metilésztert a 24. példában megadott körülmények között neopentilalkohollal reagáltatunk. A nyersterméket kromatografáljuk és aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Termelés: 608 mg 6a-fluor- 11/3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil- l,4-pregnadién-21-sav- neopentilészter, o.p.: 187-189 C . [aß 5 =+128° (kloroform). UV£242 = 16 900 (metanol). 55. példa 2,0 g 6a-fluor- 11/3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metill,4-pregnadién-21-sav- metilésztert a 24. példában megadott körülmények között ciklopropilmetanollal reagáltatunk. A nyersterméket kromatografáljuk és aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Termelés: 1,54 g 6a fluor- ll/3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil- l,4-pregnadién-21-sav- cilopropümetilészter,o.p.: 192-193 C° [aß 5 =+139° (kloroform). 56. példa 1,0 g 6a-fluor- 11/3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metill,4-pregnadién-21-sav- metilésztert a 41. példában megadott körülmények között (+) 2-metil-butan-lollal reagáltatunk. Termelés: 488 mg 6a-fluor-11/3-hidroxi- 3,20-dioxo- 16a-metil- 1,4-pregnadién-21-sav-(±>2'-metil-but-l'-Üészter, o.p.: 177 C . [aß 5 =+136° (kloroform). 57. példa a) 107,0 g 9a-fluor- ll/3,17a,21-trihidroxi- 16ametil-l,4-pregnadién-3,20-diont 2 Uter jégecetben oldunk és 10,0 g kristály víztartalmú cinkacetátot 5 adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 10 liter jeges vízre öntjük. A képződő csapadékot szűrjük, majd metilénkloridban oldjuk, ezután vízzel semlegesre mossuk. Az oldószert vízmentes nátriumszulfát felett 10 szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 112,0 g sűrű olajos anyagot kapunk, amely 9a-fluor-ll/3, 20-di- hidroxi-3-oxo - 16a-metil-l,4,17(20) -pregnatrién-21-al és9a-fluor- 11/3-hidroxi- 20-acetoxi-3-oxo-16a-metil- l,4,17(20)-pregnetrién-21-al keveré-15 ke. b) A fenti keverék 108,0 g-ját 3 Uter metanolban oldjuk és 15,0 g káliumhidroxid 30 ml vizes oldatát adjuk hozzá. Az oldatot argonatmoszférában 1,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, végül a metanolt 20 vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2 liter víz és 2 liter metilénklorid elegyében r oldjuk és további tisztítás céljából a vizes fázist ismételten metilenkloriddal extraháljuk. A vizes oldatot 4 N kénsawal megsavanyítjuk, majd ismételten többször extraháljuk 25 metilenkloriddal ezt követően pedig nátriumszulfát felett szárítjuk.» Az oldószer vákuumban történő lepárlása után 52,0 g tömör • kristálypépet kapunk, amely 9a-fluor- ll/3,20aF -dihidroxi-3-oxo- 16a-metill,4-pregnadién-21-sav és 9a-fluor- llß,20ßp- dihid-30 roxi- 3-oxo-16a-metil- 1,4-pregnadién- 21 -sav keveréke. c) A fent említett savkeverék 36,0 g-jához 200 ml metanolt adunk és 0 C°-ra hűtjük le. Ezután részletenként 1 liter éteres diazometán-oldatot 35 öntünk hozzá, amelyet úgy nyerünk, hogy 30,0 g nitrozometilkarbamidot 40%-os káliumhidroxidoldat hozzáadásával bontunk. A keverékeket még egy órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban leszivatjuk, majd a diazometán feleslegét 40 óvatosan 5 ml jégecettel megsemmisítjük. A maradékot metilénkloridban oldjuk és az oldatot ismételten vízzel mossuk. A nyersterméket vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk,; majd 750 g szilikagélen kromatografáljuk, 6—9% metilénklorid tartalmú ace-45 tonnái 2,1 g 9a- fluor- 11/3,20OF- dihidroxi-3-oxo-16 a-metil- l,4-pregnadién-21-sav- metilésztert kapunk. Ezt aceton-hexán-elegyből átkristályosítva 1,22 g 199,3 C° olvadáspontú anyagot nyerünk. [a]ß 5 = +2,8° (kloroform). 10-12% metilénklorid tartalmú 50 acetonnal 23,8 g anyagot eluálunk, amely a 20a — és 2Q3- vegyület keveréke. 13-14% metilénklorid tartalmú acetonnal 1,19 g 9a-fluor- 11/3,20/3F-dihidroxi- 3-oxo- 16a-metil- 1,4-pregnadién-Íl-savmetilésztert eluálunk. A nyersterméket aceton-hexán-55 elegyből átkristályosítjuk. így 794 mg 206,5 C° olvadáspontú anyagot nyerünk, [a]^5 = +23° (kloroform). d) A 20a- és 200-vegyület keverékének 18,3 g-ját az 1/b példában leírt körülmények között aktív 60 mangán (IV)-oxiddal oxidáljuk. A nyersterméket szilikagélen aceton-hexán eluálószerrel kromatografáljuk, majd aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. így 8,52 g 9a-fluor- 11/3-hidroxi- 16a-metil- 3,20-dioxol,4-pregnadién-21 -sav-metilésztert kapunk, o.p.: 65 216-217 C°. [aß 5 = +144° (kloroform). UV: e239 = 16 300. 14
